煤烟污染诱发慢性阻塞性肺病的遗传研究

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a leading cause of morbidity and mortality world-wide, and the environmental risk factors for COPD are cigarette smoking and exposures to pullulated air. Recent data show that exposure to indoor and outdoor air pollution occurring during burning of biomass fuel is main risk for COPD in rural population in developing countries. Although it is known that genetics plays a key role in the pathogenesis of COPD, as of today most genetic studies on COPD have been conducted in smokers of European origin, and the pathogenesis of COPD in non-smokers is largely unknown. In Xuanwei City and its surrounding areas, Yunnan Province, rates of COPD are among the highest nation-wide, and the high rates of COPD are strongly associated with indoor smoke from household use of smoky coal. In this proposed study we will select 28 candidate genes，and genotype 53 polymorphisms in a case-control study in Xuanwei City. We will investigate the relationship between the polymorphic loci and COPD risk, and conduct research into the genetic mechanisms of COPD occurring under the exposure to indoor smoky coal emissions by systematically comparing the effect-sizes of the identified susceptibility loci with those reported in previous studied in smokers. In addition, we will carry out analysis on the combined effects of multiple environmental risk factors and susceptibility loci, and construct risk-prediction models that integrate genetic information and test their predictability.

慢性阻塞性肺病（COPD)是全球范围内主要的致死性疾病，致病环境因子包括吸烟和室内外空气污染。近年来数据表明，生物质燃烧烟雾造成的空气污染是非常突出的环境风险因子。遗传因素在COPD发生中起着关键作用，但目前对COPD的遗传研究主要是在吸烟患者中进行，针对非吸烟人群COPD的遗传研究尚为空白。课题组成员在前期研究项目中，鉴定了多个COPD易感基因，对疾病发生中基因和环境相互作用、遗传异质性等做了深入的研究。云南省宣威市及周边地区是COPD高发地区，主要的致病环境因子是烟煤使用造成的室内空气污染。本研究将在该地区的患者和健康对照间，对28个COPD候选基因上53个单核苷酸多态性位点做遗传关联研究，分析变异位点和煤烟暴露剂量的交互作用，通过对易感位点在煤烟暴露和吸烟群体间做比较，鉴定煤烟污染诱发COPD的遗传机制。在此基础上，结合统计遗传和生物信息方法，对遗传和环境风险因子做综合评估

慢性阻塞性肺病（COPD)是全球范围内主要的致死性疾病，致病环境因子包括吸烟和室内外空气污染。遗传因素在 COPD发生中起着关键作用，但目前对该疾病的遗传研究主要是在吸烟患者中进行，针对非吸烟人群的遗传研究尚为空白。云南省宣威地区是肺癌和COPD高发地区，主要的致病环境因子是烟煤使用造成的室内空气污染。在原课题COPD遗传关联研究设计的基础上，本研究在内容上增加了对最新报道的COPD的易感基因及单核苷酸多态性位点(SNP)及部分最可能涉及肺癌和COPD共同致病机制的基因及SNP位点的研究。此外，本研究内容上增添了DNA甲基化研究，以揭示DNA甲基化煤烟暴露诱发COPD和肺癌过程中的可能的介导作用。. 本项目共征集302例COPD及218例肺癌患者，和429例健康对照个体，对106 个COPD 候选基因上的130个做SNP分型和遗传关联分析。研究结果包括：1）发现云南省宣威煤地区煤烟暴露是COPD及肺癌共同的主要的环境风险因子，其致病作用大于吸烟对这两种疾病的效应；2）鉴定了18个SNP易感位点涉及肺功能的损伤或保护机制；3）首次发现6个肺癌易感SNP位点，涉及生物燃烧质诱发的COPD致病过程；4）首次发现7个COPD相关基因及单核苷酸多态性位点与煤烟暴露人群的肺癌发生相关；5）发现SOD3（rs8192288）涉及煤烟暴露人群的COPD与肺癌共同发生过程；6）开发了一组包括基因CDKN2A、DLEC1、CDH1、DAPK和RUNX3的DNA甲基化修饰可以作为肺癌早期检测的潜在生物标志物。. 本研究从最初的COPD候选基因遗传关联研究，拓展到了联合COPD和肺癌共同发生机制的多组学研究，是到目前为止在宣威这一肺癌极度高发地区的比较系统的一次多组学研究。本研究结果表明，煤烟诱发的COPD与吸烟诱发的COPD相比，分子发生方面两者有一共同机理，但也有明显的不同，对后者，毒物代谢相关通路，如毒物膜内外运输通路相关的ABCC 家族 (ABCC1 ATP binding cassette subfamily C)上的基因，与疾病发生风险有更加明显地关联。本项目为生物质燃烧暴露人群及更为广泛地空气污染地区人群的COPD及肺癌致病机制研究，早期患病风险分子评估等后续工作提供新的和可靠的依据。