基于α-氨基丙二腈化合物的合成方法学及合成应用研究

The development of new synthetic methodologies as well as its application in organic synthesis have always been the important and cutting-edge fields of organic chemistry. α-Aminomalononitriles, as typical multi-functionalized intermediates, could be used for the construction of α-amino acids and various kinds of structurally diverse nitrogen-containing heterocycles in organic synthesis. In particular, the presence of two cyano groups on the same α-carbon atom brings additional possibilities for further derivatization, such as malonodithioamide formation, cyclization, α-carbon alkylation and photo-induced rearrangement. However, most of the procedures for the synthesis of such a moiety involve multistep synthetic operations and resulted in low yields. Based on this fact, we have developed an efficient and novel strategy for the construction of dialkylamino-malononitriles employing N,N-disubstituted formamide. Following this result and in connection with our interest in the construction of important nitrogen-containing synthetic intermediates, we propose in this grant application the development of α-aminomalononitrile-based synthetic methodologies through the precise control of experimental conditions. This proposal includes the following three parts: 1) the study of α-aminomalononitrile-derived 1,3-dipole/carbene intermediate participated cycloaddition reactions and their application in total synthesis of lamellarin O, lamellarin Q and ningalin B; 2) α-aminomalononitrile-involved catalytic asymmetric nucleophilic addition/oxidative coupling reactions; 3) α-aminomalononitrile-derived iminium ion intermediate-based catalytic asymmetric addition/1,2-rearrangmement reactions. In expectation, this project will not only help us to better understand the chemical properties of α-aminomalononitriles with efficient and stereoselective methodologies for the syntheses of important nitrogen-containing synthetic intermediates and bioactive molecules, but also provide experimental support for the development of α-aminomalononitrile-based new reagent, synthetic methods and strategies.

涉及多官能团合成子的合成方法学研究是推动有机化学学科发展的重要创新驱动来源。本项目以基于α-氨基丙二腈这一类多官能团合成子的合成方法学及合成应用研究为目标,结合申请人在相关研究领域的工作基础，拟通过反应条件的精确调控和多样性合成策略的使用,实现若干首次涉及α-氨基丙二腈化合物的合成方法及活性天然产物全合成应用研究。包括1) α-氨基丙二腈化合物衍生的1,3-偶极子、卡宾中间体参与的环化加成反应及合成应用研究；2) α-氨基丙二腈化合物参与的亲核加成、氧化偶联反应;3) α-氨基丙二腈类化合物衍生的亚胺离子参与的亲电加成及重排串联反应研究。本项目的开展不仅可以进一步丰富基于α-氨基丙二腈类合成子的研究内容,对其化学性质做较为系统地了解,为含氮原子的重要合成中间体及相关生物活性分子的合成提供高效的方法和策略，同时可以为基于此类化合物的新试剂的发现,新反应的发展,以及新的合成策略的提出提供支持。

本项目以合成化学中新试剂、新反应和新策略的发展为目标，基于对α-氨基丙二腈化学性质的研究，为药物活性分子合成新策略的发展、新的功能分子的发现、国家合成化学科研人才的培养提供了支持。在国家自然科学基金委的大力支持下，本项目按照计划书总体规划，较为系统地研究了α-氨基丙二腈在不同化学环境下的反应活性，总体上完成了既定的各项目标。首次发展了一系列基于该类化合物的环化、加成、偶联、重排等反应模式，为多取代吡咯、吡唑、2-取代芳基腈、二芳基乙腈、氰基甲酰胺、叔酰胺、苯甲腈、1-氨基异喹啉环、螺环骨架等药物关键骨架/合成中间体的合成提供了新的方法和策略，并初步实现了部分合成方法的对映选择性控制。同时，依托上述合成方法的积累，合作完成了药物活性天然产物分子(±)-erythrodiene、(±)-spirojatamol、furanether A、(±)-2-ketoferruginol、(±)-fleuryinol B、(±)-salviol、(±)-2β-acetoxyferruginol、 (±)-2β-acetoxysugiyl methyl ether、(±)-sinopyrines B、(‒)-morphine、(‒)-codeine、(‒)-galanthamine、(‒)-lycoramine、naucleofficine I、naucleofficine II 和(−)-chimonanthidine 的全合成，以及waihoensene四环骨架 、虎皮楠生物碱calyciphylline A的四环骨架的构筑，为相关药物分子的活性筛选提供了物质基础。此外，依托上述化合物库，开展了药物活性筛选研究，发现了几个具有开发价值的α-葡萄糖苷酶抑制剂，为后续更高活性药物分子的设计合成奠定了基础。依托上述研究内容，项目负责人合作发表学术论文32篇；作为副主编参与改编英文版医学有机化学教材1部，作为编委参与撰写学术著作2部；申请国家专利8项，获得授权4项。项目开展期间，共培养硕士7名，目前在读博士研究生5人，硕士研究生21人。指导学生中，3人获得国家奖学金。项目负责人获聘2018年度教育部“长江学者奖励计划”青年学者、2021年甘肃省领军人才，被评为2020年江苏省双创人才，获2017年甘肃省普通高等学校青年教师成才奖。