组蛋白去甲基化酶UTX参与哺乳动物衰老及其基因调控网络研究

UTX is a recently discovered H3K27 demethylase which play an important role in the stem cell differentiation, tissue and organ form, development and ageing. In our previous study, we found that RNAi of the utx-1 gene extended the mean life span of C. elegans by 30%, dependent on regulation the H3K27me3 level of daf-2 in the insulin/IGF-1 signaling (IIS) pathway. Our findings revealed an epigenetic regulation on aging, which to our knowledge is the first report of a histone methylation-modifying gene participating in normal aging regulation in adult somatic tissue. Moreover, we found that this phenomenon is also existent in mammalian cell lines. In order to further study the role of UTX plays in the mammalians ageing, we produced the UTX knockout mice and want to ask whether or not the lifespan of the UTX knockout mice will be influenced and the molecular mechanism of this comparing with what we have found in C. elegans. In addition, we will indentify the regulators and gene regulation network of UTX, the influenced cell signaling pathways by UTX knockout and the molecular mechanism of the UTX knockout mice's embryo development deficiency. This proposal is based on our previous study and will combine the method of molecular biology, cell biology and system biology to study the role of UTX on mammalians ageing at molecular, cell and animal levels.

UTX基因是近年来发现的、重要的组蛋白H3K27去甲基化酶，在干细胞分化、组织器官形成、发育和衰老的过程中都发挥着重要的作用。我们在线虫中的研究发现，UTX基因通过调控胰岛素样信号通路上重要基因daf-2的H3K27me 3修饰水平，从而对线虫的衰老发挥了重要的调控作用，首次报道了通过体细胞发挥作用的组蛋白修饰基因，对衰老过程的调控机制。并且发现这种机制在哺乳动物细胞中同样存在。本项目利用UTX基因敲除小鼠，继续深入探索和研究UTX基因对于哺乳动物寿命和衰老的影响和作用机制，鉴别UTX基因的调控因子，研究UTX基因的调控网络，以及UTX基因缺失所导致的细胞信号传导通路的变化，揭示UTX基因缺失引起小鼠胚胎发育障碍的分子机制。本项目立足于已有研究成果，综合利用分子生物学、细胞生物学和计算生物学的研究方法，将从分子、细胞和哺乳动物个体水平，对UTX调控衰老的生物学功能进行更加深入系统的研究。

UTX 基因是近年来发现的、重要的组蛋白 H3K27 去甲基化酶，在干细胞分化、组织器官形成、发育和衰老的过程中都发挥着重要的作用。我们在线虫中的研究发现， UTX.基因通过调控胰岛素样信号通路上重要基因 daf-2 的 H3K27me 3 修饰水平，从而对线虫的衰老发挥了重要的调控作用，首次报道了通过体细胞发挥作用的组蛋白修饰基因，对衰老过程的调控机制。并且发现这种机制在哺乳动物细胞中同样存在。本项目利用 UTX 基因敲除小鼠，继续深入探索和研究 UTX 基因对于哺乳动物寿命和衰老的影响和作用机制，鉴别 UTX 基因的调控因子，研究 UTX 基因的调控网络，以及 UTX 基因缺失所导致的细胞信号传导通路的变化，揭示 UTX 基因缺失引起小鼠胚胎发育障碍的分子机制。本项目立足于已有研究成果，综合利用分子生物学、细胞生物学和计算生物学的研究方法，将从分子、细胞和哺乳动物个体水平，对 UTX 调控衰老的生物学功能进行更加深入系统的研究。