基于超分子主客体组装构建的核-壳结构树状大分子纳米平台用于肿瘤靶向的多模态成像与协同治疗

A multifunctional nanocarrier platform which is capable of combining targeted delivery of chemotherapeutic agents and siRNA together with multimodal imaging agent will enable improved anti-cancer efficacy, lower toxic side effects of anti-cancer drugs and in the meantime individualized high potency therapy by the real time in vivo monitoring of targeted tumors. In this project, functionalized dendrimers as the macromolecular building blocks for the construction of a nanocarrier platform which can target tumors overexpressing integrin αvβ3 are designed and developed by surface modification of PAMAM dendrimers with β-cyclodextrin, adamantine, and PEG-RGD polypeptide respectively. The hydrophobic interior cavity of the dendrimers is used to load anticancer drug, while the surface is loaded with siRNA for a combination of gene therapy and chemotherapy. Gold nanoparticles and nuclear imaging element are also used in the dendrimer building blocks of the nanocarrier platform so as to realize the in vivo real time CT and SPECT imaging in addition to cancer therapy. This study not only has the promise in terms of improving cancer diagnostic accuracy and therapeutic efficacy at the same time, but also shed light on the design and construction of multifunctional nanocarrier platform for wider biomedical applications.

构建具有多模态成像功能的纳米平台用于化疗药物与siRNA的高效、靶向输送，有望通过两者的协同作用提高肿瘤治疗效果、降低毒副作用，并追踪药物影像、监测疗效以实现癌症的个体化精准治疗。本项目利用纳米技术合成表面分别修饰β-环糊精、金刚烷与聚乙二醇-RGD多肽的功能化聚酰胺胺树状大分子组件，以简便、高效的超分子化学技术可控组装成为靶向整合素αvβ3高表达肿瘤的核-壳结构树状大分子纳米平台，利用其内部疏水性空腔负载抗肿瘤药物、表面负载治疗siRNA实现基因治疗与化学药物的联合治疗，并利用树状大分子组件中的金纳米颗粒、核医学造影元素进行纳米平台在体内的CT与SPECT成像，实现对纳米平台在体内输送行为以及治疗效果的实时监测。本研究构建的核壳结构树状大分纳米平台子不仅有望用于肿瘤的可视化、个体化精准治疗，还为多功能纳米平台的构建提供了新的思路。

构建多功能纳米平台用于成像试剂与多种治疗试剂的高效、靶向输送，有望通过协同作用提高肿瘤治疗效果、降低毒副作用，并追踪药物影像、监测疗效以实现癌症的个体化精准治疗。本项目以聚酰胺胺树状大分子（PAMAM）为载体，利用纳米技术合成表面功能化修饰的树状大分子组件，以简便、高效的超分子化学技术可控组装成为核-壳结构树状大分子纳米平台，用于肿瘤靶向的双模态成像、化疗与化学动力学治疗以及免疫检查点阻断治疗。针对单一成像方式的缺陷和局限性，项目合成了修饰β-环糊精、金刚烷与聚乙二醇-RGD多肽的树状大分子组件，利用其内部包裹的金纳米颗粒和表面修饰钆离子用于肿瘤靶向的双模态成像，显著提高了肿瘤诊断的敏感度和准确性。针对肿瘤微环境的生物学特性，项目设计以表面修饰苯硼酸的第五代PAMAM树状大分子为核，以甘露糖修饰的第五代树状大分子为壳，通过苯硼酸酯键连接构建了pH和H2O2敏感的核壳树状大分子载药纳米平台，用于Cu（II）和化疗药物双硫仑的高效负载，并利用表面甘露糖靶向肿瘤、在肿瘤微环境快速响应性释放铜离子和双硫仑药物，实现磁共振成像引导、铜死亡增强的化疗和化学动力学联合治疗。利用簇状规则间隔的短回文重复序列/相关核酸酶9（CRISPR/Cas9）基因编辑技术实现对肿瘤PD-L1基因的永久性、特异性切除，有望实现持久高效的免疫检查点阻断治疗。因此，本项目利用乳糖酸修饰的包裹金纳米颗粒的第五代树状大分子作为核，以苯硼酸修饰的第三代PAMAM作为壳，通过苯硼酸酯键组装构建了响应性核壳结构纳米载体用于靶向递送敲除PD-L1的CRISPR/Cas9质粒系统（Cas9-PD-L1），实现肿瘤靶向的CT成像与ICB治疗。针对乏氧肿瘤难治疗的问题，项目构建了靶向唾液酸糖蛋白受体过表达肿瘤的多功能纳米平台负载铜离子与乏氧化疗药物替拉扎明，并在肿瘤微环境下的响应性释放，实现了乏氧增敏化疗与化学动力学治疗。本研究构建了一系列纳米平台子用于肿瘤的可视化、个体化精准与协同治疗，为多功能纳米平台的构建提供了新的思路。