利用树状大分子纳米技术构建多功能纳米杂化颗粒及其肿瘤CT/MRI双模态成像诊断研究

Development of dual mode multifunctional molecular imaging contrast agents for early-stage tumor diagnosis is able to significantly improve the diagnosis accuracy, which is one of the major topics in curent nanomedicine and imaging diagnosis science. In this study, we aim to use Gd(III) chelator- and targeting ligands (folic acid, lactobionic acid, and RGD peptide)-modified generation 5 poly(amidoamine) dendrimers as templates to synthesize gold nanoparticles. The periphery of dendrimers will be modified with polyethylene glycol in order to increase the gold content within the dendrimers and to improve the colloid stability of the final particles, consequently resulting in improved CT (computed tomography) imaging sensitivity and blood circulation time of the particles. The formed multifunctional hybrid nanoparticles will be employed as a platform for dual mode CT/MR (magnetic resonance) imaging of human epithelial carcinoma cells, liver cancer cells, and tumor microvasculature cells, respectively. Compared with the related technology reported in literature, dendrimer nanotechnology will be employed in this study for the first time to integrate both CT imaging agent (gold nanoparticles) and T1 MR imaging agent (Gd(III)) together into one colloid nanoparticle system. With the guidance of targeting ligands, the developed multifunctional nanoparticles are expected to be able to realize dual mode accurate targeted diagnosis of tumors. This study will open new directions for the exploration of novel dual mode multifunctional molecular imaging agents for early-stage tumor diagnosis.

发展双模态多功能分子影像学造影剂应用于肿瘤的早期诊断，可以进一步提高诊断的准确度，是当前纳米医学和影像诊断学的发展趋势。本项目拟采用钆（Gd）螯合剂和靶向试剂（叶酸、乳糖酸和RGD 多肽）修饰的第五代聚酰胺胺树状大分子包裹合成纳米金颗粒，通过对树状大分子外围修饰聚乙二醇，改善对纳米金颗粒的包裹量和提高最终纳米颗粒的胶体稳定性，同时提高CT 诊断的灵敏度和延长纳米颗粒在血液中的停留时间。将形成的有机/无机杂化纳米粒子作为平台应用于人类上皮癌细胞、肝癌细胞和肿瘤微血管细胞的CT 和MRI 双模态靶向成像研究。和文献报道的相关技术相比，本项目采用树状大分子纳米技术同时将CT 造影剂（纳米金颗粒）和T1 MRI 造影剂Gd （III）整合在一起，并借助于靶向试剂的导引，有望实现肿瘤的双模态精确诊断。本研究将为探索新型的双模态多功能分子影像学造影剂应用于肿瘤的早期诊断开辟新的方向。

发展双模态多功能分子影像学造影剂应用于肿瘤的早期诊断，可以进一步提高诊断的准确度，是当前纳米医学和影像诊断学的发展趋势。本项目按照项目设计，完成了基于树状大分子纳米平台的设计，并成功将设计的纳米平台用于肿瘤的单模态CT诊断或MR诊断、双模态CT/MR或SPECT/CT诊断、肿瘤的不同组合形式的诊疗一体化：.1）采用PEG功能化修饰的第5代或第2代聚酰胺胺树状大分子为模板，在其内部包裹纳米金颗粒，用于肿瘤的CT成像诊断；进而在PEG的一个末端修饰靶向试剂（如叶酸或乳糖酸），可完成肿瘤的靶向CT成像。利用麦芽糖修饰的树状大分子螯合Gd(III)，可实现增强的动物血池MR成像。.2）通过在树状大分子外围修饰钆（Gd）螯合剂和PEG连接的靶向试剂（如叶酸和RGD 多肽），在其内部包裹纳米金颗粒，获得的纳米颗粒可成功实现对相关肿瘤模型的靶向CT/MR双模态精确诊断。利用树状大分子外围修饰的DTPA配体可有效标记核素99mTc，获得的包裹纳米金颗粒的树状大分子纳米平台可成功用于肿瘤模型的靶向SPECT/CT双模态精确诊断。.3）除了完成上述原标书指定的任务外，项目还开展了肿瘤诊疗一体化纳米平台的构建，如在树状大分子外围修饰化疗药物alpha-维生素E琥珀酸酯、在其内部包裹纳米金颗粒，实现了肿瘤模型的CT诊断和化疗一体化；在树状大分子外围标记核素131I，实现了肿瘤模型的SPECT诊断和放疗一体化；在纳米金星外围修饰树状大分子，实现了肿瘤模型的CT诊断和光热/基因联合治疗一体化。.总之，项目已超额成功完成规定指标。本研究为探索新型的、复合型、多功能分子影像学造影剂及纳米平台应用于肿瘤的双模态诊断和诊疗一体化提供了借鉴，具有重要的理论和现实意义。