下丘脑室旁核和延髓头端腹外侧区神经递质在高血压中的作用

The sympathoexcitation plays vital roles in the pathogenesis of hypertension. Presympathetic neurons mainly distribute in the hypothalamic paraventricular nucleus (PVN) and the rostral ventrolateral medulla (RVLM). This study will explore whether angiotensin II (ANG II)-induced sympathoexcitation and hypertensive response are mediated by the neurotransmitters in the PVN and the RVLM. Hypertensive rats will be made by subcutaneous infusions of ANG II. Rats will be treated for 4 weeks through bilateral PVN infusion with the blocker of renin-angiotensin system (RAS), proinflammatory cytokines (PIC), reactive oxygen species (ROS), the agonist or the antagonist of the neurotransmitter (glutamate, norepinephrine (NE) or gamma-aminobutyric acid (GABA)), or vehicle. The mean arterial pressure, renal sympathetic nerve activity, the levels of the neurotransmitters, RAS, PIC and ROS in the PVN and the RVLM of these rats will be measured. This study will determine whether the interaction between RAS and PIC modulates the neurotransmitters in the PVN and the RVLM, and whether these neurotransmitters affect the RAS, PIC and ROS, and contribute to angiotensin II-induced sympathoexcitation and hypertensive response. The flurogold will be microinjected into the intermediolateral cell column (IML) to prelabel presympathetic projection pathways. The successful completion of the study will expand our knowledge regarding brain mechanisms of hypertension and ultimately lead to new and effective strategies to treat hypertension.

交感神经兴奋是高血压发生发展的重要机制，脑内交感前神经元主要集中于下丘脑室旁核(PVN)和延髓头端腹外侧区(RVLM)。本课题拟研究高血压时PVN和RVLM区神经递质改变是否影响交感神经活动和血压变化并探讨其机制。血管紧张素II诱导的高血压大鼠经双侧室旁核连续4周分别给予肾素-血管紧张素系统(RAS)组分、炎性细胞因子(PIC)、活性氧簇(ROS)阻断剂，高血压大鼠和正常大鼠经双侧室旁核连续4周给予神经递质(去甲肾上腺素、谷氨酸和γ-氨基丁酸)阻断剂或激动剂，植入式无线遥测系统同时记录血压和肾交感神经活动，检测血浆、PVN和RVLM区RAS、PIC、ROS和神经递质及其限速酶等指标，以观察PVN和RVLM区神经递质与RAS、PIC及ROS的相互作用及其对交感神经活动和血压的影响。通过神经元示踪技术标记PVN和RVLM区交感前神经元的分布及其投射路径。本课题将为高血压的研究和治疗提供新思路。

交感神经活动增强是高血压发生发展的重要机制，脑内交感前神经元主要集中于下丘脑室旁核(PVN)和延髓头端腹外侧区(RVLM)，探索交感神经兴奋机制逐渐成为高血压研究的焦点之一。本项目主要研究高血压时室旁核和延髓头端腹外侧区神经递质改变是否影响交感神经活动和血压变化并探讨其机制。本项目主要取得以下重要研究结果：(1) 高血压时室旁核和延髓头端腹外侧区兴奋性和抑制性神经递质失平衡，并伴有外周交感神经活动增强、血压升高和血中炎性细胞因子水平升高；改善室旁核兴奋性和抑制性神经递质失平衡可使外周交感神经活动减弱、血压降低，血中炎性细胞因子水平降低，表明PVN和RVLM中神经递质失平衡可引起交感神经活动增强，进而促进高血压的发生发展；(2) 高血压时室旁核炎性细胞因子增多和RAS激活可引起室旁核神经递质失平衡；经双侧室旁核慢性给予血管紧张素II 1型受体(AT1-R)阻断剂或肿瘤坏死因子-α (TNF-α)抑制剂可改善高血压大鼠室旁核神经递质失平衡，减弱交感神经活动，进而改善高血压；(3) 经双侧室旁核慢性给予ROS清除剂可改善高血压大鼠室旁核神经递质失平衡，减弱交感神经活动，改善高血压；(4) 给予高血压大鼠连续8周中等强度的运动训练，8周后双侧室旁核慢性给予谷氨酸受体抑制剂或AT1-R阻断剂，可降低室旁核血管紧张素转化酶、AT1-R、活性氧簇和谷氨酸的水平，进而降低高血压大鼠交感神经活动和血压，表明运动训练可通过抑制高血压大鼠室旁核RAS和氧化应激，改善室旁核神经递质失平衡，减弱交感神经活动，进而改善高血压。本项目揭示了高血压时室旁核和延髓头端腹外侧区兴奋性和抑制性神经递质的失平衡是中枢RAS与炎性细胞因子引起交感神经活动增强的枢纽，改善中枢神经递质失平衡能有效降低高血压时交感神经兴奋，为高血压的基础研究和临床治疗提供新的思路。本项目的研究已达到预期目标，相关研究成果发表21篇SCI收录期刊论文，研究期间指导博士后6名，培养博士生10名和硕士生13名，项目研究期间已毕业博士生6名和硕士生6名。