延髓头端腹外侧区salusin-beta调控高血压大鼠增强的交感神经活动的研究

Sympathetic nervous system overactivity plays an important role in the initiation and development of the hypertension. The rostral ventrolateral medulla (RVLM) in the brainstem is responsible for regulation of the sympathetic nervous system and referred to as a sympathetic nervous center. Salusin-β is a multifunctional bioactive peptide. Recently we found that application of salusin-β into the RVLM of the renovascular hypertensive rats induced sympathoexcitation and increment in blood pressure, however the underlying mechanism remains unknown. The aim of this study is to investigate the effects and mechanisms of salusin-β on sympathetic nervous activity in the RVLM of the hypertensive rats, and to determine signaling pathways and signaling molecules mediating the effects of salusin-β in vivo and in vitro with different methodologies. We will find out the key target related to hypertension and study its therapeutic effect through chronic experimental intervention. The study will illuminate the relationship between salusin-β in the RVLM and the pathogenesis of hypertension and provide new strategy for the prevention and treatment of hypertension.

交感神经活动过度增强在高血压发病和并发症形成中起到重要作用，成为关注焦点。延髓头端腹外侧区（RVLM）是调控心血管活动的关键中枢部位，是交感神经纤维紧张性的中枢起源。Salusin-β是新近发现的具有多种生物学效应的生物活性肽。最近我们发现在肾血管性高血压大鼠RVLM中应用salusin-β初步显示其具有增强交感神经活动、升高血压的作用，但具体作用和机制尚不清楚。本项目以既往研究为基础，应用多种研究方法，从整体、脑片和分子基因水平探讨高血压大鼠RVLM中salusin-β在交感神经活动过度增强中的作用及其机制，确定介导salusin-β效应的信号转导途径和信号分子，找出与高血压发病密切相关的关键靶点，并通过慢性实验观察干预关键靶点对高血压病的治疗作用。该研究不仅有助于阐明RVLM中salusin-β与高血压病发病机制的关系，而且为防治高血压病提供新策略。

背景：交感神经活动过度增强在高血压发病和并发症形成中起到重要作用。延髓头端腹外侧区（RVLM）是调控心血管活动的关键中枢部位，参与交感神经纤维紧张性和反射性调节。Salusin-β是新近发现的具有多种生物学效应的生物活性肽。本实验室发现在肾血管源性高血压大鼠RVLM中应用salusin-β初步显示其具有增强交感神经活动、升高血压的作用，但具体作用和机制尚不清楚。.主要研究内容：本研究旨在探讨两肾一夹（2K1C）方法制备的肾血管源性高血压大鼠RVLM中salusin-β对交感神经活动、血压的调控作用及机制；探讨干涉自发性高血压大鼠（SHR）RVLM中salusin-β对交感神经活动、血压和高血压状态下心血管重构效应的作用。.结果：.1. 2K1C高血压大鼠RVLM中salusin-β免疫阳性神经元和蛋白水平增多。.2.RVLM微量注射salusin-β增强2K1C高血压大鼠肾交感神经活动（RSNA）、升高MAP和心率。.3.Salusin-β抗体预处理阻断salusin-β增强RSNA以及升高MAP和心率的效应。.4.超氧阴离子清除剂PEG-SOD、tempol或NADPH氧化酶抑制剂apocynin预处理均可阻断salusin-β增强RSNA以及升高MAP和心率的效应。.5.微量注射salusin-β升高2K1C高血压大鼠RVLM中NADPH氧化酶活性和超氧阴离子水平。.6.Salusin-β抗体预处理阻断salusin-β升高2K1C高血压大鼠RVLM中NADPH氧化酶活性和超氧阴离子水平效应。.7.AVP V1受体拮抗剂预处理对salusin-β效应无明显影响。.8.SHR大鼠RVLM中注射salusin-β-shRNA腺病毒1周后，高血压降低，明显降压效果持续2周。RVLM中注射salusin-β-scr-RNA腺病毒对血压无明显影响。.9.SHR大鼠RVLM中注射Salusin-β-shRNA腺病毒2周后，大鼠心肌细胞表面积减小，胸主动脉、肾动脉和肠系膜动脉纤维化水平降低。RVLM中注射salusin-β-scr-RNA腺病毒的高血压大鼠心肌细胞表面积、胸主动脉、肾动脉和肠系膜动脉纤维化水平无明显改变。.意义：研究结果表明RVLM中salusin-β在高血压大鼠增强的交感神经活动和高血压的维持中起到重要作用。