中枢NF-κB对慢性心力衰竭中交感神经活动的影响及其机制的研究

交感神经活动增强是慢性心力衰竭发生发展的重要机制。本课题拟研究心衰时下丘脑室旁核区域核转录因子κB(NF-κB)激活是否能引起交感神经兴奋进而加重心衰并探讨其机制。大鼠经冠脉结扎术制备心衰模型，应用凝胶电泳迁移率改变分析（EMSA）检测室旁核NF-κB活性；给予特异性NF-κB抑制剂SN50抑制心衰大鼠室旁核NF-κB的激活，记录肾交感神经活动的变化，以确定室旁核NF-κB对交感神经活动有无影响。心衰大鼠经微型渗透泵侧脑室给予NF-κB、肾素-血管紧张素系统(RAS) 组分、炎性细胞因子(PIC)、活性氧簇(ROS)的抑制剂，4周后观察心功能及肾交感神经活动的变化，检测下丘脑室旁核RAS组分、PIC及ROS等指标的变化，以探讨室旁核NF-κB激活是否与RAS和PIC相互促进，并通过增加ROS增强交感神经活动加重心衰。本课题以室旁核NF-κB为中心研究心衰的发生机制，将为心衰治疗提供新思路。

慢性心力衰竭的特征是神经激素兴奋，其中交感神经活动增强是慢性心力衰竭发生发展的重要机制。以往心衰机制的研究多集中于外周，本研究以新的视角着眼于心血管中枢在心衰发生发展过程中的作用，以下丘脑室旁核为中心研究心衰的发生发展机制。本课题以室旁核核因子κB(NF-κB)为中心，观察心衰时下丘脑室旁核NF-κB激活是否能引起交感神经兴奋进而加重心衰并探讨其机制。结扎大鼠冠状动脉左前降支制备心衰模型，检测心衰大鼠室旁核NF-κB活性，给予特异性NF-κB抑制剂SN50抑制心衰大鼠室旁核NF-κB的激活，记录肾交感神经活动的变化，以确定室旁核NF-κB对交感神经活动有无影响。心衰大鼠采用微型渗透泵经侧脑室或双侧下丘脑室旁核分别给予NF-κB、肾素-血管紧张素系统(RAS)组分、炎性细胞因子(PIC)、活性氧簇(ROS)的抑制剂，4周后观察心功能及肾交感神经活动的变化，检测下丘脑室旁核RAS组分、PIC及ROS等指标的变化，以探讨室旁核NF-κB激活是否与RAS和PIC相互促进，并通过增加ROS增强交感神经活动进而加重心衰。. 本课题发现NF-κB激活在心衰发生发展中有重要作用，心衰时中枢PIC和RAS可激活下丘脑室旁核NF-κB；激活的NF-κB可增加PIC和RAS表达，增加NAD(P)H氧化酶表达进而诱导ROS产生增多，增强交感神经活动。本研究以新的视角着眼于心血管中枢在心衰发生发展过程中的作用，以下丘脑室旁核为中心研究心衰的发生发展机制。揭示了NF-κB参与心衰中枢发病机制中的重要作用，对心衰时中枢NF-κB与RAS、PIC和ROS在心衰中的重要作用进行了系统性研究；下丘脑室旁核慢性连续给药的方法更适合研究心衰等慢性疾病过程，可以保证药物恒量释放，保持脑内药物浓度相对恒定和有效；本课题从新角度对心衰机理进行认识，即室旁核NF-κB激活可能是RAS、PIC和ROS引起交感神经活动增强的枢纽，阻断室旁核NF-κB激活，能更有效降低心衰时交感神经兴奋，进而改善心衰，为心衰治疗提供新思路。. 本课题的研究已经达到预期目标，相关研究成果以论文的形式公开发表8篇SCI收录期刊论文和1篇特邀英文综述，研究期间指导博士后1名，培养博士研究生2名和硕士研究生5名。