新转录复合物B98/P56调控神经祖细胞去分化过程的机制研究

The limited proliferative capacity of intermediate progenitors, or transit-amplifying cells, needs to be delicately restricted. The impairment of such regulation may result in dedifferentiation of progenitors back to a stem cell-like status. As a consequence, progenitors obtain self-renewal ability, proliferate in an uncontrolled manner, and transform into tumor-initiating cells, which eventually lead to tumorigenesis. Hence, understanding the fundamental mechanisms by which progenitor dedifferentiation is suppressed may shed new insights into selective elimination of tumor-forming stem cells and effective treatment of stem cell-derived cancer. In this project, we aim at utilizing Drosophila type II neural stem cells as an in vivo model system, combining with multiple approaches, in elucidating the molecular mechanisms by which Notch signaling modulates normal and tumor-initiating neural stem cells; demonstrating the interplay between a newly-identified transcription complex B98/P56 and Notch pathway; as well as suggesting novel strategies for selective eradiation of tumor-initiating cells. Upon successful completion of this project, we will provide new mechanistic insights into the suppression of dedifferentiation in transit-amplifying cells and new strategies for anti-cancer therapy.

祖细胞作为干细胞和终极分化细胞之间的过渡型细胞，其有限增殖及定向分化的能力受到极为精细、严格的调控。当调控发生紊乱，祖细胞可去分化，转变成和干细胞相似的、具有强大自我复制及分化能力的细胞，即肿瘤起始细胞，最终导致肿瘤的发生。因此，阐明祖细胞的去分化状态是如何被抑制的对于有针对性地清除肿瘤起始细胞及治疗干细胞衍生癌症有重要的借鉴意义。本项目将以果蝇幼虫II型神经干细胞作为模式，结合多种研究手段，重点研究Notch信号通路调控正常及肿瘤起始神经干细胞的分子机制，揭示新发现的转录复合物B98/P56在此调控过程中与Notch信号通路的互作关系，并探讨有选择性清除癌症起始干细胞的新方法。这项研究将有助于我们更深入地了解调控祖细胞去分化过程的分子机制，为干细胞衍生癌症的防治提供新的思路和理论依据。

生物体内干细胞的自我复制和分化主要通过干细胞不对称分裂这一机制得以实现。干细胞自我更新与分化间精妙平衡的打破会引起组织稳态失衡，进而导致发育缺陷和癌症发生。以往的研究已经揭示了细胞外微环境信号和细胞内极性因子的双重调控确保了纺锤体方向正确，进而干细胞不对称分裂得以顺利进行。细胞外部微环境信号诱导及细胞内部细胞命运决定因子的不对称分配可以建立起子细胞间起始的差异，然而这样的差异是如何被区分进而维持不可逆的细胞命运还尚不明晰。. 在本研究中，我们通过活体荧光成像追踪神经干细胞不对称分裂后细胞命运决定的全过程，发现在最初建立细胞命运差异到真正完成细胞命运决定之间存在一个渐进且被精准调控的过渡阶段。通过大规模遗传学筛选，我们成功筛选出在进化上高度保守的超级转录延伸复合体 (Super Elongation Complex, SEC)，作为一个不可或缺的细胞内放大器 (amplifier) 加速这一过渡阶段的完成，确保神经干细胞命运锁定。. 有趣的是，SEC在神经干细胞中有特异高表达，并通过和 Notch转录激活复合物相互作用实现对 HES基因的转录调控。反过来 HES本身又可以促进SEC的表达从而形成意想不到的正反馈环路，在神经干细胞不对称分裂结束后迅速放大两个子细胞间短暂而微弱的 Notch信号活性差异。与放大器功能相一致的是，SEC复合物失活的时候，SEC和 Notch信号通路之间互作的正反馈环路会被中止，导致神经干细胞的细胞命运决定不能精准锁定，干性不能被维持；反过来，SEC过度激活会在祖细胞中激活正反馈环路，驱动祖细胞脱分化产生大量异位神经干细胞，最终导致恶性可转移的肿瘤发生。. 本研究首次揭示了 SEC复合物介导的细胞内放大器机制驱动神经干细胞命运锁定，加深了人们对 Notch这一进化上高度保守的信号通路对于干细胞谱系内细胞命运调控的分子机制的理解，并对经典细胞命运决定机制即细胞间侧向抑制 (lateral inhibition) 做了理论上的补充。SEC复合物功能失调与众多癌症有关，例如白血病和脑瘤。因此本研究所揭示的 SEC的调控机制将会为治疗SEC相关癌症提供新的理论基础。