TXNIP介导CD11C/CD83树突状细胞免疫调节功能变化参与衰老相关胰岛素抵抗的作用及机制研究

Age induced the development of insulin resistance (IR) and lead to the treatment of diabetes in elderly is difficulty. Studies indicated that age-associated insulin resistance (IR) and obesity-associated IR are two physiologically distinct forms of adult-onset diabetes. Immune cells accumulated in adipose tissue as a function of age, but not obesity. Our studies of dendritic cells who contacting innate immune and adaptive immune, was involved in lipids and fat metabolism. Thioredoxin interacting protein (TXNIP) may function initially to limit excessive glucose uptake of high levels of circulating blood glucose. It was proved a key role in regulating the development of diabetes. Thus one of “the Watchmen” in immune “dendritic cells ” may interacting with TXNIP may involve in the development of age associated insulin resistance. We will select different aging C57BL/6 mice to observe the TXNIP induced dendritic cells function changes in immune response, we focus this point to find a new opinion of treatment target in elderly diabetes.

衰老诱导胰岛素抵抗的产生和加重导致老年糖尿病的治疗难度加大，发生低血糖致死的风险加倍增加。研究发现衰老相关性胰岛素抵抗和肥胖相关的胰岛素抵抗是两种不同的生理过程，免疫调节在衰老相关胰岛素抵抗进程中发挥重要作用。本课题组前期研究发现了联系先天性免疫和后天获得性免疫过程的树突状细胞参与脂肪代谢，推测其很可能参与整个代谢过程而对衰老相关胰岛素抵抗产生重要影响。而对超量血糖最先做出反应的硫氧还蛋白相关蛋白在糖尿病调节中发挥关键作用，作为免疫防御的看门人之一的树突状细胞是否能够与硫氧还蛋白相关蛋白产生关联而对衰老相关胰岛素抵抗产生重要的影响是本项目的主要关注点，本项目拟选择不同年龄段C57BL/6小鼠为观察对象，检测其体内硫氧还蛋白相关蛋白介导的树突状细胞免疫功能变化参与衰老相关胰岛素抵抗的作用及机制，为老年糖尿病的防治寻找新的思路和靶点提供理论基础。

年龄和肥胖均可诱导胰岛素抵抗的发生，而其机制并不完全相同。而对于衰老进程中胰岛素抵抗及代谢紊乱的机制并不是十分清楚，本研究的目前在于探讨衰老相关胰岛素抵抗的部分机制，阐述免疫细胞CD11C、CD83参与其中的部分作用机制。结果发现：1、衰老过程中代谢紊乱主要以血糖水平紊乱的为主，长期高脂饮食干预可明显加重衰老相关的糖脂代谢紊乱，但在22月龄（老老年期）则出现总胆固醇、空腹血糖以及餐后2小时血糖的下降，说明长期高脂干预可能加重衰老出现代谢的低下；而长期高脂干预并没有带来空腹胰岛素水平的明显变化，但血糖水平在12月龄及18月龄具有上升趋势，提示胰岛素抵抗的加重，但在22月龄出现血糖的下降可能提示代谢的衰退。小鼠腓肠肌/体重比值出现类似的趋势，提示腓肠肌质量的下降可能参与了衰老相关胰岛素抵抗的部分机制。2、普通饮食+衰老组炎症因子IL-17、IL-1β、TNFα差异没有统计学差异，但高脂喂养后，小鼠体内炎症因子的表达较普通饮食组均有升高，在22月龄组，小鼠血浆中炎症因子水平均出现较18月龄组明显的下降，而抗炎因子IL-10在高脂喂养后出现较普通饮食组的明显下降，在高脂饮食组组间也呈逐渐下降的趋势，说明长期高脂饮食可能促进衰老加重及炎症反应水平的衰退；3、衰老小鼠体内骨髓中CD11c、CD83阳性树突状细胞并未明显升高，但长期高脂饮食则明显影响它在衰老进程中的动员，在22月龄出现下降；4、高脂+衰老组小鼠腓肠肌中的CD11C、CD83、m-TOR、AKT、IGF蛋白均较普通饮食表现出升高的趋势，在22月龄出现比18月龄表达的下降。提示衰老促进衰老相关代谢指标的紊乱，如胰岛素抵抗、血糖紊乱等；长期高脂喂养加重这些趋势，同时可能促进并加速了衰老的进程，在老老年期出现代谢及炎症动员的衰退。