利用信号通路分析方法研究免疫信号通路在精神分裂症中的改变

Schizophrenia is a severe mental disorder of which the pathophysiology are still unknown. The immune hypothesis of schizophrenia is supported by evidence from epidemiology, genetics and molecular biology and has crossing section with other hypotheses of schizophrenia. Thus, increasing attention has been paid to the immune hypothesis of schizophrenia. However, previous studies based on immune hypothesis of schizophrenia were mainly focused on the expression of limited cytokines and didn't provide a systematic insight to how the immune pathways change in schizophrenia. In this project, the expression of immune-related genes in peripheral blood of patients of schizophrenia and correspondent health individuals will be determined by quantitative real-time PCR. The data will be analyzed using pathways-focued statistical methods to elucidate the underlying pathways and functional changes of immune-related pathways. Our study will provide new clues and insights for exploration of the pathophysiology of schizophrenia.

精神分裂症是一种病因仍未被阐明的常见的精神疾病。精神分裂症的免疫假说具有流行病学，遗传学，细胞分子生物学等多类研究证据支持，并且与神经发育假说和神经递质假说有共通之处，因此精神分裂症的免疫假说成为近年来的一个研究热点。目前基于精神分裂症免疫假说的研究多集中于对少数一些细胞因子表达的进行测定，缺乏系统性阐述免疫相关信号通路与功能在精神分裂中的作用的研究，不利于阐明免疫调控在精神分裂症中的作用。针对这一局限，本项目拟系统的测定首发精神分裂症病人和相匹配的健康对照人群血液中免疫相关基因的表达，并使用基因富集分析法（一种基于信号通路的分析方法）进行统计分析，以期获得精神分裂症中免疫相关信号通路与功能的改变情况，为探索精神分裂症的发病原因以及研究新的临床治疗方法提供基础研究资料。

精神分裂症是一种病因仍未被阐明的常见的精神疾病。精神分裂症的免疫假说具有流行病学，遗传学，细胞分子生物学等多类研究证据支持，并且与神经发育假说和神经递质假说有共通之处，因此精神分裂症的免疫假说成为近年来的一个研究热点。本项目中，我们收集了130例首发未用药精神分裂症病人血液样本和243例健康对照人群样本，提取了血液总RNA并对83个免疫相关的候选基因的表达进行了检测。在对性别和年龄想匹配的21例病例和20例健康对照人群的基因表达数据进行分析后，我们发现与健康人群相比，TNF、MYD88、CXCR3、MAPK1、AKT、LYZ和IL1R1的表达量在精神分裂症病人的显著增加，而CRP、IFNA1和IFNB1的表达量在精神分裂症病人中显著下降。结合基于信号通路的Ingenuity Pathway Analysis （IPA）分析，我们发现两条已知的免疫信号通路，即模式识别受体信号通路和Toll样受体信号通路在精神分裂症病人中发生了显著的改变。我们进一步在抗精神病药物利培酮处理的大鼠模型中，对调控这两个信号通路的BDNF信号通路和AKT信号通路的表达做了验证。我们的结果显示，利培酮能特异上调BDNF-trkB信号通路，却对BDNF-p75NTR信号通路无影响；利培酮也能上调大鼠不同脑区的AKT表达。我们的结果证明了免疫相关信号通路在精神分裂症病人中发生了改变。与神经发育相关的BDNF-trkB信号通路的改变也提示免疫信号通路可能与其他相关通路一起组成复杂的调控网络，参与精神分裂症的发生。