TIPE2-Rac信号通路在感染免疫中的作用与机理研究

TIPE2是一新发现的在免疫系统中高表达，在维持机体免疫平衡中起着重要作用的分子。课题组在研究中发现TIPE2在感染免疫中也起着重要作用。感染发生时，细胞内下调的TIPE2可明显促进细胞的吞噬与杀伤功能，从而上调宿主的抗感染免疫应答。本课题拟对TIPE2在感染免疫中的作用与分子机制进行深入研究。在实验中我们发现，TIPE2可与Rho GTPase家族成员Rac结合；TIPE2基因敲除细胞内Rac GTPase活性明显增加。由于Rac GTPase在细胞骨架重组、活性氧产生和细胞生存中起着关键作用，课题组将寻找TIPE2与Rac具体的结合位点，研究TIPE2调控Rac活性的分子机制，以及TIPE2通过调节Rac的活性如何对吞噬、杀伤、移行、炎症因子释放等在抗感染免疫中起着的重要作用的细胞功能产生影响。本研究旨在探索与发现调控感染免疫的一条新的信号通路，为感染性疾病的预防与治疗提供新的思路。

巨噬细胞、粒细胞与树突状细胞等天然免疫细胞表达Toll样受体（TLR）等多种天然免疫识别受体，能准确识别并感识病原微生物组分，在识别病原体入侵继而激发天然免疫应答以清除病原体中发挥关键作用。Rac GTPase是免疫细胞内的重要调控分子，调控着天然免疫细胞生存、趋化、吞噬、杀菌与细胞因子产生等重要功能。感染发生时，天然免疫细胞抗感染免疫的功能会明显增强，这是否与TLR与Rac这两条信号通路的网络调控相关，其具体的分子机制一直未能得到很好的解释。.TNFAIP8L2 （Tumor necrosis factor-α -induced protein 8-like 2, 亦称TIPE2）是一免疫反应的负性调控分子。该分子在脾脏、淋巴结、肠道等淋巴相关组织内选择性的高表达，而且其在细胞内的表达水平受TLR信号通路的调控。课题组在研究中发现TIPE2在体内外可以和Rac GTPase家族成员Rac1与Rac2直接结合，通过封闭Rac羧基端脂质尾部结构域，阻止Rac向细胞膜的转移，从而抑制Rac及其下游JNK与PAK等信号通路的活化。在细胞水平上，TIPE2可通过调节细胞骨架运动与活性氧的产生等，调控固有免疫细胞的吞噬、杀伤以及细胞因子产生的能力。在细菌（如李斯特菌）感染中，TLR的激活会使免疫细胞内TIPE2分子的表达明显下调，通过Rac GTPase信号通路提升天然免疫细胞抗细菌感染的能力，促进抗菌感染免疫反应的进程。在蠕虫感染中，血吸虫抗原刺激亦可使细胞内的TIPE2表达明显下调，蠕虫抗原如血吸虫虫卵抗原SjE16.7可通过宿主细胞内的Rac信号通路激活中性粒细胞与巨噬细胞，促进细胞趋化与细胞因子产生，在从而在蠕虫诱导的炎症等免疫病理反应中起着重要作用。我们的研究从分子水平上对抗感染免疫中天然免疫细胞的功能调控机制进行了探讨，将TLR与Rac两条在感染免疫中的重要信号通路进行了连接，并对TIPE2、Rac相关的信号通路在细菌、蠕虫等感染性疾病中的作用进行了研究，本课题为感染性疾病的预防与治疗提供了新思路。