精神分裂症新易感基因NKAPL在神经发育中的信号通路

The research about neurodevelopmental related schizophrenia susceptibility genes is a hot spot.Schizophrenia may be the behavioral outcome of an aberration in neurodevelopmental processes and the schizophrenia susceptibility genes may involve the program for neurondevelopment. The functions and the molecular mechanisms of these schizophrenia susceptibility genes remain unclear. This study will concentrate on the function and molecular mechanism of a new identified schizophrenia susceptibility gene NKAPL(NFKB activating protein-like)in Han Chinese based on our former work. We will investigate how NKAPL affects neuronal migration by using in vivo electroporation in the embryonic mouse central nervous system. We sill use yeast two-hybridization to find the proteins interacted with NKAPL. We will use Microarray system to seek the downstream genes of NKAPL, and find out the signal pathway. Besides, we sill study the behavior effects of NKAPL knock out mice. Our results will not only reveal the function and molecular mechanisms of a new identified schizophrenia susceptibility gene NKAPL regulating neurodevelopment, but also provide a new evidence for the neurodevelopmental hypothesis.

精神分裂症(SCH)易感基因在神经发育中的功能研究是近年来的热点。神经发育缺陷假说认为某些易感基因的功能异常可能影响患者神经系统早期发育，进而引发精神分裂症。探索这些易感基因的功能及分子机制有助于深入了解SCH的病因。本课题将在既往工作基础上，系统研究新发现的汉族人群SCH易感基因类NFKB激活蛋白(NKAPL)对神经发育早期的影响及其分子机制。本研究以小鼠为模式动物，首先利用子宫内胚胎电转技术，确定NKAPL在细胞水平对于神经元极性，迁移速率，树突和轴突的生长等方面的影响；第二，在分子水平运用酵母双杂交技术及基因芯片技术，明确NKAPL所在信号传导通路以及其对下游靶基因的作用机制；此外，还将在整体动物水平初步探讨NKAPL对小鼠大脑发育及小鼠行为的影响。本研究预期结果不仅能初步了解新的SCH易感基因NKAPL在神经发育过程中的功能和分子机制，还能为该病的神经发育缺陷假说提供新的证据。

课题组之前在人类全基因组关联分析（GWAS）中发现NKAPL是精神分裂症易感基因，但对NKAPL的功能并不清楚。本项目在既往工作基础上，以小鼠为模式动物，从分子、细胞、动物三个层面，系统探讨精神分裂症新的易感基因 - 类NFKB激活蛋白(NKAPL)对早期神经发育的影响及其分子机制。具体分为以下三方面内容：首先，采用子宫内胚胎电转技术，确定NKAPL对神经元极性、迁移速率等方面的影响，发现NKAPL敲除小鼠的神经元迁移受阻，其原因是由于多极化向双极化转化的过程出现问题；其次，运用RNA-seq等方法，探讨NKAPL所在信号传导通路以及其对下游靶基因的作用机制。课题组在RNA-seq的结果中找到下游基因Camk2d，并证明NKAPL可以转录激活Camk2d。挽救实验证明Camk2d是NKAPL的主要下游靶基因。最后，初步探讨NKAPL对小鼠大脑发育及行为的影响。发现NKAPL基因敲除小鼠的大脑皮层板层发育出现紊乱，并且小鼠出现社交行为缺陷等精神分裂症样行为。本项目结果不仅能初步了解新的精神分裂症易感基因NKAPL在神经发育过程中的功能和分子机制，还为该病的神经发育缺陷假说提供新的证据。