调脂药辛伐他汀有效性及安全性的药物遗传学研究

Individual sensitivity differences in drug efficacy or side effects is a vital problem in the fields of clinical therapy and drug development. Studies have shown that approximately 20-95% of the variability in drug distribution and drug response can be explained by genetic factors. Our present study is based on previously carried out the simvastatin drug epidemiological studies that included more than 1000 cases of patients with hyperlipidemia. Drug metabolism enzyme genes, drug transporters, drug target receptors, lipid metabolism genes and pyrophosphate farnesoid synthesis genes of biological pathways may be associated with statin lipid-lowering efficacy and side effects. By use of high-throughput TaqMan technology for genotyping and by liquid chromatography-mass spectrometry (LC/MS) for the determination of simvastatin concentration in plasma, combined with bioinformatics and genetic statistic analysis, we in more depth identify the correlation between the key gene polymorphisms (SNPs), plasma concentration, lipid-lowering drug efficacy and major muscle toxicity phenotype data; interactions between these functional genes on the same pathways or the different pathways; and gene-environmental factor interactions on the occurrence of statin lipid-lowering efficacy and muscle damage. These interesting findings will provide theoretical guidance for further improving statin efficacy and safety and indicate a scientific basis on personalized medicine for clinical patients with hyperlipidemia.

药物疗效或副作用的个体敏感性差异是临床药物治疗和药物开发的一个棘手问题。研究显示药物分布和药物反应性的变异中约20-95％能被遗传因素所解释。本研究拟在我们此前开展的纳入1000多例高脂血症患者的辛伐他汀药物流行病学研究基础上，围绕可能与他汀类降脂疗效及副作用产生有关的药物代谢酶基因、药物转运体、药物靶受体、脂代谢基因、焦磷酸法尼酯合成等生物学通路，采用高通量TaqMan技术进行基因分型，采用液相色谱－质谱联用（LC/MS）法测定辛伐他汀的血药浓度，结合生物信息学方法和遗传统计分析系统深入地探讨这些通路上关键基因多态性位点与血药浓度、药物降脂疗效及主要肌毒性表型资料之间的相关性；相同通路上的上下游基因或不同通路上功能相关的基因之间交互作用；基因与血药浓度等环境因素的交互影响，从遗传和环境两方面探索他汀类药物降脂疗效和肌损害的发生原因，为进一步提高他汀类药物有效性及安全性预测提供理论指导。

药物反应的个体差异是临床药物治疗和药物开发的一个棘手问题。本项目是探索影响降脂药物辛伐他汀有效性和安全性的药物遗传学研究，我们采用高通量TaqMan技术筛查了1000余例高血脂患者，从影响辛伐他汀类药物的代谢酶、转运体、靶受体等路径检测100多个基因多态性位点，令我们非常兴奋的是，发现中国高血脂人群影响他汀类药物的有效性和安全性的阳性位点有20多个。主要研究发现：1）LEP G2548A基因多态性能显著预测中国高血脂症病人辛伐他汀诱导的CK升高的风险（药物副作用），即辛伐他汀治疗29天后，LEP AA基因型携带者CK水平的升高显著大于GA（P=0.005）和GA+GG（P=0.009）基因型携带者。辛伐他汀治疗57天后，AA基因型携带者CK水平的升高更显著大于GA （P<0.001） 和GA+GG （P<0.001）基因型携带者。2）中国高血脂人群服用他汀类降脂药物不仅有效降低血脂水平，也显著降低血浆tHcy浓度，且受到MTHFR C677T 基因多态性修饰作用。3）MTHFR C677T、MTRR A66G等Hcy关键代谢酶基因多态性、血浆tHcy浓度能独立或交互作用显著增加血脂异常发生的风险。4）参与炎症反应的炎症细胞能显著预测患者血浆中脂质水平，并且能够增加血脂异常的发生风险。总之，我们在中国高血脂人群中首次揭示他汀类药物的多效性和安全性的遗传机制，提供了解决他汀类药物个性化治疗的科学依据，提高了他汀类药物的安全性，降低了副作用。