基于贝叶斯层次模型的国际多区域临床研究中目标区域药物有效性和安全性的评估方法研究

The new drug which has been approved in the original area will often be asked to repeat the entire drug development process to evaluate the efficacy and safety in the new areas. However, the repeated drug development process not only caused a large number of resources waste, but also made the patients in new areas can not get the effective treatment in time. Multiple regional clinical trial (MRCT) aims to prove the efficacy and safety of the new drug in the general population, extrapolate the trial results to each regional population and realize the drug registered in each participating region at the same time. Because MRCT evaluation system is much poor at present, in which there are no sufficient theoretical foundation and concrete technical guidelines. How to make full use of MRCT data to evaluate the efficacy and safety of the new drug in the target area population scientifically and reasonably with limited sample size has become an urgent issue to be solved. This project aims to develop innovative and feasible evaluation system for the target region in MRCT, by converting MRCT into a virtual trial with a discount factor and using bayesian methods. The research will focus on the construction of bayesian hierarchical model based on the discount factor, discount factor optimization selection and so on.

在原区域已获批上市的新药往往会被要求重复整个药物研发过程以评价该药对于新区域人群的有效性和安全性，这样不仅造成大量资源浪费，也导致新区域有需求的患者不能及时得到有效治疗。国际多区域临床研究MRCT是要证明新药在总体人群上的有效性和安全性并在此基础上外推至各参与区域人群，期望同时满足多个国家或地区的注册需求，实现该药物的全球同步上市。由于目前MRCT的评价体系还很不完善，如何在有限样本量的情况下，充分利用MRCT 数据科学合理的评价新药在目标区域人群中的有效性和安全性已成为当前迫切需要解决的重要问题之一。本项目借助于折扣因子这一概念，将MRCT转化为虚拟试验，从新的角度利用贝叶斯层次模型，探讨MRCT中目标区域人群药物疗效评价的科学性和可行性，研究重点集中在基于折扣因子的贝叶斯层次模型构建、折扣因子的最优化选择等关键点，从我国的实际情况出发构建完善的MRCT评价体系。

国际多区域临床试验（Multi-regional Clinical Trial，MRCT）中各区域间可能存在种族及其它因素的差异，导致药物在MRCT中各区域的有效性和安全性可能是不同的。对于在得出MRCT整体有效结论后如何科学地评价各区域疗效与MRCT整体疗效的一致性，尚缺乏完善的一致性评价体系。为了更科学地进行一致性评价，本项目在已有的研究基础上，主要从一致性评价方法、一致性评价方法在不同数据资料类型中的应用、一致性评价样本量适应性调整三方面进行理论应用研究。主要内容与结果：①将折扣因子作为随机变量，提出了基于折扣因子评价目标区域疗效的贝叶斯方法，首先构建折扣因子的后验分布，折扣因子的后验均值刚好等于原折扣因子法中的折扣因子值，用折扣因子的后验方差或标准差量化折扣因子的变异程度，通过Monte Carlo模拟探讨了各参数对检验效能和Ⅰ类错误的影响，该方法更为合理地考虑了折扣因子的变异。②提出了基于比例先验评价目标区域药物疗效的贝叶斯方法，通过比例系数q调整借用非目标区域信息的强度，q代表目标区域与非目标区域真实药物疗效比值，具有良好的实际意义。通过调整q的分布，比例先验方法可更好地拟合实际情况，本项目提出了两种设定q的方法，借助比例先验方法有助于更适当地借用非目标区域信息。③通过Monte Carlo模拟探讨折扣因子法、效应量加权法、贝叶斯方法在二分类资料中的应用，为二分类资料MRCT进行一致性评价提供理论依据。④通过Monte Carlo模拟分别在正态分布资料和二分类资料条件下，比较通过盲态贝叶斯先验调整、非盲态贝叶斯先验调整两种方法进行样本量适应性调整的效果，结果表明正态分布资料中非盲态贝叶斯先验调整可以在Ⅰ类错误不变的情况下提高检验效能，二分类资料中非盲态贝叶斯先验调整可降低试验的Ⅰ类错误，为如何进行样本量适应性调整提供了依据。整个项目不仅提出了两种新的一致性评价方法，也对原有方法中的问题进行了探讨，有助于更加科学地进行多区域一致性评价。