基于凝胶模板技术研究“药物-载体-溶剂”相互作用对载药微粒的调释机制

Microparticles is a new hotspot in the field of novel Drug delivery system (DDS) of Chinese medical preparation, yet it is badly lack of fundamental research, especially on modulation mechanism of release profile. According to the characteristics of Chinese medicine and technical requirements of microparticles, our proposal will fabricate uniform microparticals loaded with different model extracts by novel hydrogel template technique under various formulation or process, and analyze interaction among drug, carrier and solvent. The obtained microparticles will then be tested on their properties, morphology and 3D-structure, and be compared with each other on in vitro release/erosion profile and in vivo pharmacokinetics. In order to clarify the modulation mechanism of drug-loaded microparticles, the mathematical model will be established and verified. This study will lay foundations for further research and better application of microparticle-based Chinese medical prepations, and also provide a good reference for the introduction of more novel DDS into Chinese medicine.

微粒给药系统以其独特优势已成为中药新剂型研究的热点和前沿，但基础研究严重匮乏，调释机制研究尤甚。本项目针对中药自身特点及其微粒制剂研究的技术现状和方法需求，选取多种代表性中药提取物作为模型，利用新型凝胶模板技术，在不同处方工艺条件下制备均匀、可控的载药微粒；考察"药物-载体-溶剂"三者间相互作用，表征所得微粒的一般性质、表面形态和内部构造，比较微粒的体外释药和溶蚀行为及体内药物动力学和组织分布特点。通过上述系统研究，综合分析"药物-载体-溶剂"相互作用对微粒结构及其体内外释药行为的影响，构建相关模型并予以验证，力图阐明载药微粒的调释机制。为中药微粒制剂相关技术和产品的深入研究及拓展应用奠定基础，也是对新型给药系统引入中药领域的研究思路和方法的积极探索。

本项目选取多种不同类型的模型药物，采用新型凝胶模板技术，于不同处方工艺条件下制备均匀、可控的载药 PLGA 微粒，对微粒的一般性质、表面形态、内部构造、体外释药、溶蚀行为及体内药动学或组织分布特点等进行考察，并与传统的乳化-溶剂挥发法进行对比，综合分析“药物-载体-溶剂”体系对载药微粒的构造和性能的影响及调试机制。. 研究发现，载体材料的种类对两种制法所得微粒的释药行为具有相似影响，而不同药物或溶剂的影响则在两种制备工艺过程中表现出较大的差异。其中，乳液法和凝胶模板法在同等条件下制得甘草次酸微粒的形态和结构完全不同，其释药模式和侵蚀行为也存在较大差异，后者所得微粒不仅具有较高的载药量和包封率、质地坚实、溶蚀较慢，且突释之后释药速率几乎恒定。不同溶剂体系制得的甘草次酸微球形态相当、但内部构造不同，致使释药行为也存在较大差异。当以牛血清白蛋白为模型药物时，采用凝胶模板技术制备的微粒包封率较高、突释较低，将蛋白固化成微晶后制得的微粒结构更为致密，而以复乳法制得的微粒内部呈多孔结构。槐定碱在水及常用有机溶剂中的溶解度均较高，致使两种方法在不同条件下制得的微粒均呈现出极低的包封率，最终经优化后的 O/O 法可制得粒径均匀、包封率较高、肺靶向性显著的缓释微粒。由于灯盏花素在水和多数有机溶剂中溶解性均不佳，其微粒载药量受到很大限制，研究发现只有当纳米结晶技术与凝胶模板技术联用时方可有效提高其载药量与包封率，所得微粒在大鼠体内能长时间维持较为稳定的血药浓度。. 新型凝胶模板技术在载药微粒制备过程中具有独特的优势，本研究为该技术及相应产品的深入研究及广泛应用奠定了坚实基础，对载药缓释微粒的系统研发具有重要参考价值。