脑卒中预防的药物基因组学研究-前瞻性巢式病例对照研究设计

脑卒中个体化病因学防治是后人类基因组计划时代，药物基因组学研究的最前沿和最活跃的领域之一。揭示不同个体对药物效应的个体差异，对进一步提高药物药理机制和疾病病因机制的认识，建立"量体裁衣"的个体化医学药方，是药物基因组学领域面临的主要任务。基于我们学组已开展的大型"马来酸依那普利叶酸片用于原发性高血压病人脑卒中预防的上市后随机双盲对照研究"（入组2万病例）平台，采用前瞻性巢式病例对照研究设计，对5年随访治疗的高血压人群中收集"依那普利治疗组（10mg）"和"依那普利叶酸片治疗组（10mg/0.8mg）"1000例脑卒中病例，按1：2匹配性别、年龄、社区及治疗组别的对照人群。大样本、"候选通路"基因群的设计思路，高通量基因型检测手段，进行基因型分析。探讨基因-基因、基因-药物对人群脑卒中及各种心脑血管事件的发作风险及其药物疗效的交互作用，深化脑卒中多通路综合防治，实现更有效个体化用药科学依据。

近年来越来越多的研究显示增高的同型半胱氨酸水平（tHcy）是诱发心脑血管疾病风险的新的、独立、重要的危险因子。并且tHcy作为独立危险因素已被列入中国及欧美脑血管疾病防治指南中。编码同型半胱氨酸代谢的各种酶的多态性以及降压、降脂药物是引起血浆tHcy的代谢紊乱的重要因素，导致血浆中同型半胱氨酸水平升高，进一步引发心脑血管事件。本研究旨在高血压、高血脂人群中探讨tHcy代谢酶基因多态性、降脂药物辛伐他汀对血浆中tHcy的影响。入选适度高血压/高血脂患者共2200多例，采用高通量TaqMan技术测定了各种代谢酶基因多态性位点，采用HPLC方法测定血浆tHcy水平。我们研究主要发现：1）高同型半胱氨酸血症(HHcy≥10μmol/L)在中国高血压人群中患病率为74.8%，其中男性中高达 90.9%，tHcy水平与血清中的叶酸水平呈显著负相关(r=-0.27, P<0.001)。2）DPEP1 rs1126464基因多态性位点显著影响tHcy水平。3）MTHFR 677TT基因型携带者具有显著增高的tHcy水平，增加的幅度从38%~68%不等，总体平均上升51%。C677T基因型能独立解释tHcy总变异的14%。随同型半胱氨酸血症定义水平的提高，基因型灵敏度预测高同型半胱氨酸血症能力由31.0%显著上升至70.3%，而特异度仅有适度的下降。进一步包括年龄、性别和基因型预测模型显著性改善了预测的灵敏度和特异度。4）辛伐他汀治疗能显著降低tHcy水平 (-0.37±2.21μmol/L, P=0.003)，且这种相关性依赖于起始tHcy水平。进一步按照BMI分层发现MTHFR 677TT伴肥胖患者具有显著升高tHcy水平(beta±SE: 2.64±0.84μmol/L; P=0.002) . 总之，我们的研究结果提示：遗传因子（DPEP1和MTHFR）和降脂药物辛伐他汀是影响血浆tHcy水平的重要决定因子。