分子伴侣介导的自噬在肝癌发生发展中的作用及分子机制

分子伴侣介导的自噬（CMA）是一种选择性蛋白水解的溶酶体通路，其在肿瘤中的保护或者抑制作用及其分子机制目前仍然不清楚。我们初步研究已经发现CMA相关受体Lamp-2a表达在肝癌中显著下调，提示CMA活性的异常可能与肝癌的发生发展密切相关。本项目拟通过研究肝癌中CMA活性和CMA相关受体（或分子伴侣）表达的异常，筛选与CMA活性密切相关的分子，并对CMA关键分子进行干预，观察肝癌细胞体外增殖、凋亡、运动、侵袭能力的变化；利用体内生物发光成像系统实时、动态观察CMA活性改变对肝癌细胞体内成瘤及转移的影响；利用基因芯片及抗体芯片技术筛选CMA调控肝癌特性改变的关键基因或蛋白；利用组织芯片技术，进一步验证CMA的临床意义。本研究将揭示CMA在肝癌发生发展中的作用，明确可能的下游分子机制，为抗肿瘤治疗提供新的思路，并为发展新型的分子药物提供干预靶点。

受体介导的自噬（CMA）是一种受体介导的选择性蛋白水解的溶酶体通路，在持续饥饿诱导下可降解30%的胞浆蛋白。CMA 是通过溶酶体选择性降解胞浆蛋白，有助于清除损坏蛋白，并作为机体质量控制体系的一部分。本课题研究发现肝癌中CMA活性及CMA相关受体表达受到抑制，而其中关键受体Lamp2a与自噬活性下降显著相关。Lamp2a的表达影响肝癌细胞增殖及体内成瘤，并与肝癌患者肿瘤大小密切相关。化疗药物索拉菲尼诱导肿瘤细胞死亡与CMA活性及Lamp2a表达增加。其中内质网应激后CHOP毒性蛋白在细胞浆内的大量聚集是导致细胞凋亡的重要原因。IRE1通路则通过诱导自噬，减轻细胞内的应激现象，降解CHOP毒性蛋白及错误折叠的内质网。通过siRNA-lamp2a技术抑制CMA后，能够加剧肿瘤内的细胞应激状态，促进细胞死亡。抑制CMA或自噬活性能够增强索拉非尼抗肝癌细胞成瘤。该课题首次研究了分子伴侣介导的自噬（CMA）在肝癌发生发展中的作用，确定相关的CMA 分子Lamp2a对肝癌增殖、凋亡、侵袭转移能力以及肝癌细胞体内成瘤、转移的影响及其临床意义。同时探索了CMA及自噬在肝癌抗肿瘤治疗中的交互作用及分子机制，发现CHOP蛋白及IRE1通路在其中起重要作用，提示肿瘤治疗的复杂性与多样性。同时寻找到提高肝癌药物疗效、抑制肝癌生长新的思路：联合自噬相关药物与化疗药物，同时有效的肿瘤细胞血药灌注以及药物暴露也是进一步提高药物疗效的关键。该课题发表标注受本项目资助的SCI 论文4篇（其中两篇论文IF>10，总IF=37），申请两项相关专利，正在申报一项科研成果。项目负责人也由此成功入选“上海市青年科技启明星计划”，多次获汤钊猷-上海建行肝癌诊疗研究奖，2013年成为复旦十大医务青年。此外该课题也成功参与培养博士研究生3名。