alpha1-肾上腺素受体对miR-199a的调控机制及其在心肌肥厚中的作用

心肌肥厚和心力衰竭是多种心血管疾病的共同归宿，并常常伴有交感-儿茶酚胺系统的过度激活。尽管对心肌肥厚的发病机制已经进行了大量研究，但仍存在很多盲点。近年来发现，微小RNAs（microRNAs）通过转录后调控机制对蛋白质的表达进行调节，参与心肌肥厚过程。本实验室前期工作发现激动alpha1-肾上腺素受体可引起心肌肥厚，同时微小RNAs中的miR-199a转录活性和表达是升高的。本课题旨在研究心肌肥厚过程中，alpha1-AR促进miR-199a表达和基因转录活性增加的机制，以及miR-199a是通过调控哪些靶基因参与alpha1-AR介导的心肌肥厚过程的，并力图在整体模型水平对其表达进行干预，观察对心肌肥厚的进程的影响。本课题不仅能够进一步揭示微小RNAs在心肌肥厚和心力衰竭等病理过程中的重要作用和调控机制，也为寻找治疗心脏疾病的新靶点提供线索和依据。

本课题旨在研究miR-199a在alpha1-AR介导的心肌肥厚中的作用及其作用机制，并对其上游的调控机制进行探讨。我们发现在alpha1-AR激活诱导的肥大心肌细胞中，miR-199a的表达及转录活性均增高，研究表明这是由于alpha1-AR激活可以促进SRF与miR-199a基因启动子区结合，从而使后者转录增加所致。接下来我们对miR-199a转基因小鼠进行研究发现过表达miR-199a会导致心肌肥厚，该效应是通过抑制其靶基因GSK-3beta和DDR1实现的；相反，敲减miR-199a则会减轻压力负荷诱导的心肌肥厚。以上结果表明，alpha1-AR激活促进了SRF与miR-199a启动子区结合，使后者转录活性及表达增加；miR-199a增加抑制了GSK-3beta和DDR1的表达，从而导致心肌肥厚的发生。本课题绝大部分工作已完成。