非常规肌球蛋白Myosin Va在肿瘤细胞运动和转移中的作用和机制

我们在前期工作中发现在上皮间充质转化中起关键作用的转录因子Snail可以作为转录激活子激活非常规肌球蛋白家族中的Myosin Va的表达，Myosin Va的表达水平在多种肿瘤细胞系和临床大肠癌标本中与肿瘤转移潜能成正相关，用 RNAi抑制高转移肿瘤细胞中该基因的表达则细胞运动和转移能力下降。鉴于非常规肌球蛋白是基于肌动蛋白的分子马达，在细胞运动、细胞运输等功能中具有重要作用，本课题在这些工作基础上，拟进一步探讨Myosin Va作为Snail下游调控分子的生物学意义、在肿瘤细胞运动转移中的作用以及对细胞运动密切相关的结构的影响、作用的分子机制，对Myosin Va作为肿瘤病人转移潜能预测等标志物作出评价。以期为从细胞运动的分子马达角度揭示肿瘤细胞运动和转移的分子机理，寻找不同信号途径调控细胞运动和转移共性的分子机制，为肿瘤转移潜能评价和干预提供潜在分子靶标,具理论意义和潜在应用前景。

细胞运动是肿瘤细胞转移的前提条件，非常规肌球蛋白Va（Unconventional myosin Va）是基于肌动蛋白的分子马达，在细胞运动、细胞运输等功能中具有重要作用。本课题首先对Myosin Va的表达与肿瘤转移的关系进行了qRT-PCR分析，结果发现其表达水平在肿瘤细胞系和临床肿瘤标本中与肿瘤的转移潜能成正相关；虽然过表达Myosin Va并不足以导致低转移肿瘤细胞的运动和侵袭能力的增加，但是用ShRNA抑制其表达则高转移肿瘤细胞的体外运动、侵袭能力被显著抑制，动物体内的转移潜能亦明显降低；进一步转录调控因子Snail可以作为转录激活子激活Myosin Va的表达。这些结果提示Myosin Va是Snail的下游调控靶基因，可能是Snail诱导肿瘤细胞运动能力增强的分子基础。此外本课题还发现微小RNA Let-7c可以通过靶向MMP11和PBX3具有抑制结直肠癌细胞运动和转移的作用，细胞间隙连接组成蛋白编码基因Cx43通过调控FSTL1分泌，下调肿瘤运动转移的促进基因，上调肿瘤转移抑制基因MTSS1的表达抑制人肺癌PG细胞的侵袭和转移能力。这些工作为揭示肿瘤细胞运动转移的分子机制，寻找肿瘤病人转移潜能预测的标志物和肿瘤转移干预的治疗靶点提供了线索。