非整倍体在肿瘤细胞抗逆性和侵袭转移能力中的作用及其机制

Aneuploidy is one of the important characteristics of tumor cells, which plays an important role in the development of tumors. However, research on a new model of aneuploidy showed that it lead to low growth rate recently. Our former study demonstrated that aneuploid cells showed Akt hyperphosphorylation, multi-drug resistance, as well as decreased expression of E-cadherin and β-catenin, indicating that aneuploidy adapt the cells to stress condition and promotes invasion and metastasis. To clarify the mechanism of this phenomenon, we will build a variety of aneuploid cells in this study, and compare the following characteristics between aneuploid cells and euploid cells: 1) adaption to stress condition (including drug resistance and adaptation to "tumor microenvironment "); 2) ability of invasion and metastasis. We will also explore the possible signal transduction pathways underlying these phenomenons, especially the role of ROS. The study will further clarify the role of aneuploidy in the origin and development of tumors.

非整倍体是肿瘤细胞的重要特性之一，在肿瘤的发生发展过程中起到重要作用。但近期新的非整倍体模型研究显示非整倍体反而导致细胞处于生长劣势。我们的前期研究发现非整倍体细胞Akt过度磷酸化、抗药性增强，同时，E-cadherin和β- catenin表达下降，提示非整倍体细胞抗逆性及侵袭转移能力增强。为了阐明该现象发生的机理，在本项目中，我们将构建多种非整倍体细胞，比较非整倍体细胞与整倍体细胞之间：1) 抗逆性(包括抗药性以及适应“肿瘤微环境”能力)的差异；2) 侵袭转移能力的差异。并探索其信号传递通路，尤其是ROS在其中的介导作用。该研究将进一步阐明非整倍体在肿瘤发生发展过程中的作用。

非整倍体是肿瘤细胞的重要特性之一（大部分的肿瘤均为非整倍体肿瘤），在肿瘤的发生发展过程中起到重要作用。但近期新的非整倍体模型研究显示非整倍体反而导致细胞处于生长劣势。因此，非整倍体化对于肿瘤细胞的发生发展以及对于肿瘤微环境的适应是否有利存在疑问。在我们的研究中，利用HCT116二倍体细胞和其衍生的非整倍体细胞，发现非整倍体细胞中内源性的ROS水平升高，进而促使Akt过度活化（磷酸化），从而导致其对于多种药物的抗药性增强，这种抗药性的增强一方面基于活化的Akt促进多药耐药蛋白P-gp蛋白表达水平升高有关，另一方面则是活化的Akt促进了caspase9和Bad等凋亡相关蛋白的磷酸化有关。从而揭示非整倍体化可以促进肿瘤细胞的抗药性以及其机制，促进了关于非整倍体对于肿瘤发生发展以及增殖等作用的理解。同时，我们发现非整倍体细胞中E-cadherin和β- catenin表达下降，提示非整倍体细胞可能导致肿瘤细胞侵袭转移能力增强。但我们的研究显示在HCTT116等细胞中提升ROS水平并不能降低E-cadherin和β- catenin的表达，与预期不符。另外，我们在研究肿瘤细胞抗药性的过程中，通过对一系列化疗药物敏感和不敏感细胞株的测序比较，发现了一系列可能与抗药性有关的miRNA，其中已明确miR-20a-5p可通过靶向KIF26B蛋白提高肿瘤细胞的化疗敏感性，且其主要通过MAPK/ERK和cAMP/PKA两大信号通路发挥相应的作用。为提高肿瘤化疗效果提供了一个可能的靶标。