TTP蛋白对RNA稳定性的调控

Degradation of RNAs is one of the crucial regulatory events of gene expression. AU-rich element (ARE) mediated degradation is a key pathway in modulating mRNA stability, and this pathway is subjected to the regulation by multiple factors and mechanisms. TTP (Tristetraprolin) is one of the earliest studied ARE binding proteins, and it plays essential roles in the stability of mRNAs of a number of genes related to immunity and tumor. We already have considerable knowledge about functions and functional mechanisms of TTP, although currently we still do not know the genome-wide direct and physiologically important RNA targets, as well as the RNA binding sites of TTP. It is of vital significance to further investigate roles of TTP in the regulation of RNA stability. Under the support of this grant, we will utilize a series of experimental methods in Molecular Biology, Biochemistry, Cell Biology, and Bioinformatics to identify RNA targets and RNA binding sites of TTP. With our research background and indications from the preliminary data, we hope to expand our understandings of TTP mediated part of ARE pathway in the regulation of stability of mRNA and noncoding RNA.

RNA的降解是基因表达调控的重要内容。AU-rich element （ARE）介导的降解是调控mRNA稳定性的一个关键途径，受到多种因子及多种机制的精确调控。TTP（Tristetraprolin）是较早开始研究的ARE结合蛋白；其对RNA的降解起着重要的调控作用、并且与数种重要的免疫或肿瘤相关基因的mRNA稳定性相关。对TTP蛋白的功能及功能机理已经有所研究，但是现阶段对于TTP蛋白在全基因组水平上的直接的有生理意义的靶标、以及TTP的RNA结合位点还没有系统的认识。进一步研究TTP蛋白在调控RNA稳定性中的作用具有重要的意义。本项目将通过一系列分子生物、生物化学、细胞生物学、生物信息学实验手段，获知TTP蛋白的RNA靶标及其RNA结合位点序列。我们希望结合申请人的工作基础和前期实验数据，扩展对TTP介导的ARE途径调控mRNA和非编码RNA稳定性的认知。

项目申请时以我们前期注意到的调控RNA稳定性的解旋酶为背景，围绕特定RNA结合蛋白在肿瘤等中的生理功能设置研究内容。在实际项目进行当中，我们注意到在肿瘤中具有重要功能的其他蛋白质和非编码RNA，研究内容扩展到研究RNA结合蛋白调控网络以及非编码RNA在肿瘤中的功能与功能机理。我们揭示了ΔNp63α蛋白在子宫颈癌中的抑癌效果（Oncogene, 2019）；系统性建立了肝癌组织中lncRNA-mRNA，circRNA-miRNA-mRNA功能调控网络（Frontiers in Genetics, 2018）, 探索了提高miRNA 靶标鉴定阳性率的新方法与新思路（RNA Biology, 2018），调研了近年来非编码RNA的功能与功能机理（Cancer Letters, 2018）。在本项目的支持下，我们共发表标注基金号的论文5篇（包括SCI论文4篇），其中3篇论文Oncogene（2019），RNA Biology（2018），Cancer Letters（2018）影响因子＞5。获批相关专利1项，参加环形RNA广州会议特邀报告1次。在项目支持下，我们还对TTP通过调控RNA稳定性参与子宫颈鳞状细胞癌的功能及机理进行了研究。相关研究成果正在整理、发表当中。本项目的实施也帮助磨炼了队伍，使之成为可以进行分子生物学、细胞生物学、生物化学等实验研究与生物信息学分析相结合、相促进的研究团队。