内皮素-1对缺氧诱导心房钠尿肽分泌的作用机制研究

Hypoxia is a common and important pathophysiological process in human diseases and it is the most reason of the death. Hypoxia promotes atrial endothelin-1 (ET-1) secretion and contributes to the development and progression in several diseases. Without doubt, a detailed understanding of the mechanisms of ET-1 and to approach the inhibiting agents of its receptors as well as its production or its intervention is a crucial step in identifying new effective therapies for other diseases. Hypoxia also increased atrial natriuretic peptide (ANP) secretion which may inhibit ET-1 release and resistant its effects. Hypoxia-increased atrial ET-1 production may participate in the hypoxia-increased ANP secretion. However, the mechanism by which ET-1 promotes the atrial ANP secretion in hypoxia is not clear. Therefore, the present project to investigate effect and the mechanisms of ET-1 on promotes atrial ANP secretion in hypoxia and to provide the necessary theoretical and experimental basis for clarify the mechanism of ET-1 action and its clinical utilization.

缺氧是人类许多疾病中常见的一个重要病理生理过程，是很多疾病引起死亡的最重要原因。缺氧时，心房内皮素-1（ET-1）的生成和分泌明显增加并参与调节ANP分泌和心血管、缺氧性等多种疾病的发生、发展过程。详细了解内皮素作用机制和探讨ET-1生成及其受体的抑制因素或干预则是探索出治疗相关疾病有效疗法的重要策略。具有抑制并抵抗ET-1分泌及其作用的心房钠尿肽（ANP）在缺氧条件下其分泌也明显增多，其中有ET-1参与调控，但其作用机制尚不清楚。因此，本项研究利用动物离体搏动的心房灌流装置制备急性缺氧模型，采用放射免疫、分子生物学、免疫组织化学、生理学及药理学等技术和方法，注重观察和探讨ET-1介导缺氧诱导ANP分泌的作用及其机制，为研究ET-1作用机理及其临床利用提供必要的理论和实验依据。

缺氧是人类许多疾病中常见的一个重要病理生理过程，是很多疾病引起死亡的最重要原因。缺氧时，心房内皮素-1（ET-1）的生成和分泌明显增加并参与调节ANP分泌和心血管、缺氧性等多种疾病的发生、发展过程。详细了解内皮素作用机制和探讨ET-1生成及其受体的抑制因素或干预则是探索出治疗相关疾病有效疗法的重要策略。具有抑制并抵抗ET-1分泌及其作用的心房钠尿肽（ANP）在缺氧条件下其分泌也明显增多，其中有ET-1参与调控，但其作用机制尚不清楚。因此本课题利用离体搏动的大鼠心房灌流装置制备急性缺氧模型，观察缺氧对心房ET-1的生成及其受体（ETR）表达的影响，探讨促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、花生四烯酸代谢及其下游信号通路与ET-1调控缺氧诱导ANP分泌的相互关系。结果发现，缺氧明显增加心房ET-1的生成和释放，并显著上调其两种受体的表达；缺氧诱导的内源性ET-1可通过其受体激活L-型前列腺素D合成酶-过氧化物酶体增生物激活受体γ（ETR-L-PGDS-PPARγ）信号通路调控缺氧促进心房ANP分泌的过程；ET-1还可通过ETR-MAPK及ETR-PI3K信号通路部分地调节缺氧对ANP分泌的作用。另外，作为缺氧感受器的蛋白激酶C之ε亚型（PKCε）对缺氧诱导ANP的分泌也具有一定的调节作用。本课题研究结果在加深了解ET-1的作用机理，探索与其相关疾病的发病机制及其临床干预的新思路和策略方面具有重要的理论和实践意义。