胰岛素促进心房钠尿肽分泌延缓缺血性心力衰竭的发展及机制

Clinical studies have shown that atrial natriuretic peptide (ANP), a cardiogenic hormone, is reduced in people with insulin resistance, which indicates the regulation of ANP by insulin signaling. Our preliminary studies showed an increased ANP secretion in neonatal rat myocardial cells after insulin treatment, and cardiomyocyte-specific insulin receptor knockout (CIRKO) mice showed decreased serum ANP levels and accelerated development of heart failure following coronary artery ligation. Previous studies have shown that either insulin or ANP delays the development of ischemic heart failure (IHF) via preventing cardiac remodeling and improving cardiac function, and these results indicate that myocardial insulin signaling might delay the progress of IHF via increasing secretion of atrial natriuretic peptide. Based on previous researches, the molecular mechanism of insulin-mediated ANP secretion will be investigated with the application of genetic knockout model and pharmacological methods. Furthermore, the coronary artery ligation model of heart failure will be applied to investigate the regulatory mechanism of insulin-mediated ANP secretion and resultant cardioprotective roles under pathological conditions. These results would decode a new mechanism how myocardial insulin signaling improves cardiac structure and function, and provide an important scientific strategy for the prevention and treatment of IHF.

临床研究表明，胰岛素抵抗患者体内心源性激素心房钠尿肽(ANP)含量明显降低，提示胰岛素对ANP具有调控作用。我们的初步研究结果表明，胰岛素处理大鼠乳鼠心肌细胞能够促进ANP的分泌，而且特异性敲除心肌胰岛素受体后小鼠血清中ANP的含量明显降低，且其缺血后心衰的发展加速。研究表明胰岛素和ANP均可通过抑制心肌重塑、改善心脏功能延缓缺血性心衰的发展，提示心肌胰岛素信号可能通过促进心房钠尿肽分泌延缓缺血性心衰的发展。本课题拟在前期研究基础上，利用条件性心肌特异性胰岛素受体敲除小鼠和药理学手段，明确胰岛素调控ANP分泌的分子机制，并进一步建立缺血性心衰动物模型，探究在病理条件下胰岛素如何调控ANP分泌及发挥心肌保护作用。通过上述研究，可望揭示心肌胰岛素信号改善心脏结构与功能的新机制，从而为治疗缺血性心衰提供重要的理论依据。

临床研究表明心衰患者普遍存在胰岛素抵抗，但机制尚不清楚。本课题通过临床研究、动物实验和细胞实验、从生理和病理两个方面探究心源性激素心房钠尿肽(ANP)在胰岛素抵抗中的作用。我们测定136例心衰患者和20名年龄相仿健康人胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和血清钠尿肽（ANP、BNP、MR-proANP 和 NT-proBNP）的含量，线性回归分析表明压力负荷心衰患者血清中ANP含量与HOMA-IR线性正相关（r = 0.429, p < 0.001）。ANP致胰岛素抵抗随后通过动物实验证实：通过测定胰岛素敏感性相关指标（HOMA-IR、糖耐量和胰岛素耐量），C57BL/6J小鼠持续静脉注射ANP后胰岛素敏感性明显降低，而ANP基因敲除小鼠与野生型小鼠相比胰岛素敏感性则显著升高。此外，通过主动脉弓缩窄术造心衰模型，心衰小鼠血清中ANP含量明显升高，并伴随胰岛素敏感性显著下降,但心脏功能显著升高；但阻断ANP信号（药物干预或ANP基因敲除小鼠）能够显著改善心衰小鼠胰岛素敏感性,但心脏功能明显下降。最后，我们通过细胞实验探寻其机制：作为一个促脂解激素，ANP处理能够抑制小鼠骨骼肌C2C12细胞胰岛素敏感性，并促进脂肪酸代谢；但抑制脂肪酸氧化（TMZ）能够显著改善ANP导致的胰岛素抵抗。综合上述结果，心衰时存在心肌胰岛素抵抗，导致心肌能量代谢从脂肪酸转为葡萄糖，而心脏会代偿性分泌大量ANP，促进脂肪酸代谢和维持心肌能量代谢平衡；但ANP的大量释放抑制骨骼肌葡萄糖利用，进而导致机体胰岛素抵抗。可以说，ANP致机体胰岛素抵抗是其维持正常心脏功能的一个副作用。相关研究为治疗心衰患者或心衰合并糖尿病患者提供新的思路和理论依据。