心房钠尿肽在糖尿病促发心衰中的作用及机制

Clinical studies have shown that diabetes and heart failure (HF), two major death causes worldwide, are tightly interrelated. Diabetes increased the risk of developing HF; however, the underlying mechanism is still elusive. Cardiogenic hormone atrial natriuretic peptide (ANP) stimulates lipid metabolism and meets the myocardial energy requirements. Our previous studies have shown that, compared with non-diabetic controls, diabetic mice exhibited decreased ANP levels in serum and increased NPR-C expression in skeletal muscle, indicating the increase of NPR-C-mediated ANP clearance and resultant cardiac dysfunction in diabetic mice. Therefore, on the basis of previous researches, with the application of diabetic mice model, pharmacological intervention and gene manipulation, we try to evaluate the expression of ANP clearance receptor NPR-C in skeletal muscle and the expression of ANP in the heart of diabetic mice, and investigate the underlying mechanism behind this. Furthermore, with the loss-of-function and gain-of-function experiments, we try to determine the critical role of ANP in diabetes-induced HF. These results would decode a new mechanism of diabetes-induced HF: NPR-C hyperexpression and resultant reduction of serum ANP, and also provide new ideas and directions to the comprehensive treatment of diabetic patients with HF.

临床研究表明糖尿病与心衰是相伴而行的“杀手”，糖尿病患者发生心衰的风险显著升高，然而目前糖尿病促发心衰的分子机制尚不清楚。心源性激素心房钠尿肽（ANP）能够促进脂肪酸代谢，满足心肌能量代谢需求。我们前期研究发现糖尿病小鼠血清ANP的含量明显降低，而骨骼肌ANP清除受体NPR-C表达显著升高，提示糖尿病小鼠可能通过NPR-C清除血清ANP导致心肌能量代谢紊乱和心脏功能下降。因此，本课题拟在此基础上，结合糖尿病小鼠模型、药物干预和基因操纵等技术手段，首先揭示糖尿病小鼠骨骼肌NPR-C高表达的调控机制，进而探讨糖尿病小鼠心肌细胞ANP产生是否改变及其机制，最终通过功能获得和功能缺失实验阐明ANP在糖尿病促发心衰中的关键作用。通过上述研究，阐明糖尿病促发心衰的一个新的机制：NPR-C高表达致血清ANP减少，所得结果可望为糖尿病合并心衰患者的综合诊治提供新的思路和方向。

临床研究表明肥胖和糖尿病极易导致心脏病，如心衰（心脏功能降低）和房颤（心脏传导障碍）等，但机制尚不清楚。本研究主要是探究肥胖/糖尿病促发心脏病及其机制。. 我们首先探究糖尿病促发心衰效应及相关机制。我们通过高脂饲喂联合STZ诱导2型糖尿病小鼠，4周后心功能显著降低，建立糖尿病促发心衰模型。糖尿病小鼠血清ANP和NT-proANP的含量明显降低，但骨骼肌中ANP清除受体NPR-C含量明显升高。药物干预及RNA干扰实验表明糖尿病诱导的骨骼肌NPR-C表达表达增加可能是由于Akt信号被抑制。随后，我们研究表明胰岛素能够促进ANP的分泌，但抑制ANP的转录。因此，糖尿病小鼠血清ANP水平较低，可能是由于1）胰岛素抵抗时胰岛素刺激的心脏ANP释放降低，2）骨骼肌NPR-C表达增加导致ANP清除能力增加。最后，探究ANP在糖尿病促发心衰中的关键作用。虽然正常小鼠AAV9-shRNA抑制NPR-C表达能够改善胰岛素抵抗，但糖尿病小鼠抑制NPR-C表达后胰岛素抵抗恶化，但心脏功能有改善趋势。这些研究结果表明糖尿病时NPR-C高表达致血清ANP减少，从而导致心脏功能降低，所得结果可望为糖尿病合并心衰患者的综合诊治提供新的思路和方向。. 随后，我们探讨肥胖促发房颤效应及相关机制。我们通过高脂饮食构建肥胖小鼠模型，6周后房颤易感性明显增加，建立肥胖促发房颤模型。我们研究发现1)促脂解激素褪黑素能够引起肥胖小鼠代谢压力过载和心房肌Akt信号受损，进而导致房颤易感性增加；2)补充左旋肉碱促进脂肪酸代谢能够降低肥胖引发的房颤易感性增加；3)间歇性禁食通过激活SIRT3并抑制胰岛素抵抗进而改善肥胖小鼠房颤易感性。这些研究结果提示心房肌代谢灵活性受损可能是肥胖引发房颤的重要机制。此外，我们还探究了肥胖引发房颤的其他病理学机制：如我们通过生物信息学手段和功能验证表明CXCL12/CXCR4是房颤发生发展的关键因子；心肌细胞程序性死亡参与房颤的发生。我们的研究结果为肥胖房颤患者的综合管理提供新的思路和方向。