星型胶质细胞结构和分泌异常对AD小鼠海马新生神经元成熟的影响及机制研究

海马成年神经发生异常被认为与AD的发生发展和认知功能障碍密切相关。目前对于AD海马神经发生的研究多集中在细胞的增殖能力和新生神经元数量的改变上，对于新生神经元后期的结构和功能成熟，以及海马壁龛（Niche）中星形胶质细胞对其影响未见报道。我们前期研究发现APPswe/PS1DE9双转基因AD小鼠海马齿回颗粒下层细胞增殖水平在9月和12月较同龄野生型小鼠下降，这种下降与海马齿回BMP4的过表达有关。在此基础上，本实验采用反转录病毒海马内注射特异性标记新生神经元，观察AD发展过程中海马beta淀粉样蛋白沉积水平、海马齿回Niche星形胶质细胞放射状突起和Noggin、Klf-9分泌水平的改变及其对新生神经元突起的延伸、树突棘数量、新突触形成及其可塑性的影响，探讨决定AD海马新生神经元结构功能成熟的Niche因素，以图阐明AD海马神经发生中的核心事件，为适时提供干预手段治疗AD提供理论依据。

本项目旨在研究阿尔茨海默病发生发展过程中，海马变性微环境对齿回颗粒下区神经干细胞增殖分化和成熟的影响极其作用机制，经过研究，本项目主要得到以下结果：.1、明确了AD小鼠海马存在海马神经发生异常，证实海马成年神经发生中的神经干细胞其实就是分布于海马齿回颗粒下区的放射样胶质细胞，离体采用L23放射胶质细胞株、C17.2神经干细胞株和在体采用APP/PS1双转基因AD小鼠证实，这类细胞的凋亡、增殖、和神经分化受到Abeta水平的影响，抗AD药物美金刚和肝脏核受体激动剂T0901317可以通过降低Abeta水平而翻转AD小鼠的海马神经发生异常。.2、APP/PS1 AD小鼠海马神经发生的Niche中的星形胶质细胞存在过度激活，这影响了海马神经干细胞的分化命运以及新生神经元的成熟。这种过度激活可以被肝脏核受体激动剂T0901317所阻断，其作用机制是通过调节海马中KLF9和ABCA1表达水平达到的。.3、AD小鼠海马中神经发生区还存在小胶质细胞过度激活，这些过度激活的小胶质细胞和海马中的放射样胶质细胞平行分布，可影响放射样胶质细胞的存活和分化。美金刚可显著抑制AD小鼠海马齿回的小胶质细胞过度激活，这种调节作用除了通过降低Abeta水平之外，还部分通过其对Reeling水平的调节而达到。.4、尝试了海马内注射反转录病毒标记新生神经元的方法。.5、本研究还对阿尔茨海默病与干细胞的研究现状进行了全面总结。.6、为了进一步明确放射样胶质细胞的生物学特性，本项目还初步研究了肝脏核受体与神经炎症、小脑发育、视网膜发育中以及酒精损伤的放射胶质细胞Bergman细胞、Muller细胞的作用及其机制进行了深入分析。.实际完成的考核指标：.1、发表标注有本项目资助的国外SCI论文5篇，专著1篇。.2、发表标注有本项目资助的国内核心期刊论著3篇。.3、培养博士研究生1名，硕士研究生4名。.4、参加国内会议1次（第九届全国神经科学会），国际会议1次（冷泉港亚洲会议）。