新型细菌tRNA翻译抑制剂利奈唑胺类似物的合成及抗菌活性研究

近年来，各种临床应用抗生素和抗菌药的耐药菌发展迅速，耐药性菌株引起的感染已经成为感染性疾病死亡率高的主要原因之一。我国的耐药性检测显示，耐甲氧基西林黄色葡萄球菌（MRSA）的发病率平均达到了51.3%。本项目拟合成包含丁烯内酯结构单元的新型细菌tRNA翻译抑制剂利奈唑胺类似物，研究新合成化合物对耐药菌株，如耐甲氧基西林黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）以及金色葡萄球菌、绿脓杆菌等的抑制作用，分析该类化合物与噁唑烷酮类化合物抗菌活性的差异、构效关系及其开发成为抗菌药物的可能性。最终根据构效关系合成新的化合物，评价其抗菌活性，筛选出有进一步研究价值的候选化合物，为开发结构全新的抗菌药物奠定基础。

本课题拟合成包含丁烯内酯结构单元的新型细菌tRNA翻译抑制剂利奈唑胺类似物，研究新合成化合物的抗菌活性，分析该类化合物与噁唑烷酮类化合物抗菌活性的差异、构效关系及其开发成为抗菌药物的可能性。并根据构效关系合成新的化合物，评价其抗菌活性，筛选出有进一步研究价值的先导化合物，为开发结构全新的抗菌药物奠定基础。. 目前，已经按计划完成了相应的研究任务，共设计合成3，5-二取代-4-氧代或者氮代丁烯内酯类似物80多个， 3，5-二取代丁烯内酯20多个，其它结构的丁烯内酯类化合物15个，全部为新化合物。并且对它们的抗菌活性活性进行了研究。结果表明所评价的大部分化合物都具有一定的抗菌活性，但是他们并没有表现出和利奈唑胺及地衣枕酸类化合物类似的抗革兰氏阳性菌的活性，相反其对革兰氏阴性菌大肠杆菌表现出了较好的抑制活性,但是对耐药菌株没有表现出抑制活性。构效关系研究结果表明，3，5-二取代丁烯内酯主要活性表现为抗真菌的活性，3，5-二取代-4-氧代丁烯内酯主要表现为抗革兰氏阴性菌抑制活性（MIC：1.5-19.9μg/ml），个别化合物表现出了抗革兰氏阳性菌抑制活性（MIC：8.8-23.9μg/ml），3-位取代的丁烯内酯相对于4-位取代的丁烯内酯表现出了更好的生物活性(MIC: 0.20-128μg/ml)。在3，5-二取代丁烯内酯化合物中，有无4-羟基或者甲氧基取代基团对其活性表现至关重要，决定了它们是能够抑制细菌还是真菌。此外，研究发现有两个系列的化合物表现出了良好的肿瘤细胞毒性，相关研究正在进行中。. 相关研究结果发表SCI收录研究论文4篇，已投稿1篇，整理中的稿件有2篇，申报国家发明专利2项。在课题实施期间资助3名研究生完成研究论文。