以钙调蛋白磷酸酶为靶酶的小分子先导化合物及其作用机制的研究

以钙调蛋白磷酸酶（calcineurin,CN） 为靶酶，利用天然中药为资源进行免疫抑制剂和激活剂的筛选；并以酶的生物活性等指标跟踪，进行中药单体有效分子的分离纯化；并进行其先导化合物的结构确定；并以这些小分子为探针，进行它们作用机制的研究，从分子、原子水平上研究和阐明耙酶CN与筛选到的具有抑制/激活功能的小分子单体药物的相互作用机理与功能。阐述这些小分子单体化合物的药理作用和在信号转导中的作用途径。并从靶酶和小分子单体药物三维结构的相互作用中进行小分子药物的改造，为设计出真正的免疫抑制/调节创新药物奠定基础。

本项目以钙调蛋白磷酸酶（calcineurin,CN）为靶酶，利用天然中药为资源从几百种中草药和天然药物中筛选出二十几种抑制剂和激活剂。对筛选出的典型中草药抑制剂和激活剂利用酶的生物学活性和分子模型进行跟踪，并用现代化学的方法对其进行提取，分离和纯化。分别得到了三个抑制剂单体和两个激活剂单体。已进行了单体抑制剂和单体激活剂（先导化合物）的结构确定。这些单体化合物对靶酶的抑制率为80%左右，进行了单体对ConA诱导小鼠脾细胞增殖的抑制作用等细胞实验，建立了单体抑制剂的体内药效学实验模型，并进行了单体抑制剂的体内药效学实验，进行已纯化药物在耙酶上作用位段的分析及抑制位点区域的分析和在信号通路中的作用途径的研究：结果表明：这些免疫抑制剂特异作用于免疫抑制的靶点CN，产生免疫抑制作用。细胞和动物实验表明，它们是创新的免疫抑制候选药物。