以蛋白酪氨酸磷酸酶为靶点的抗肿瘤金配合物的设计合成及作用机理研究

Gold complexes play an important role in chemical therapy of malignant tumor. Owing to a large number of research focusing on in vitri antitumor activity and receiving inconsistent conclusion, the mechanism remains unclear especially the target protein. the initiation and progression of tumor is involved in the dysregulation of protein trysine phosphatase(PTPs) activities. which makes PTPs as potential therapeutic target for antitumor. Here, we apply biological source materials to design, synthesize and characterize a series of gold complexes, which can be selected efficiently and specifically as inhibitors through PTPs inhibition experiments. The mechanism is studied through steady-state kinetic experiments, varies of spectroscopic experiments, preparation of crystal structures of PTPs with gold complexes through crystal soaking or eutectic. Thus, this research would provide evidences in solving the mystery of mechanism, and benefit for the development of new high-efficient antitumor with low toxicity as well. Besides, it is also benefit for developing tne antitumor metallodrugs.

金类配合物在恶性肿瘤的化学治疗中占据一定地位，由于目前研究所选择的肿瘤细胞株及实验条件的差异，使实验结果缺乏可比性和系统性，因而导致其抗癌机制仍不清楚，特别是生物靶分子不够明确。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)的活性异常与恶性肿瘤的发生发展密切相关，已经成为抗肿瘤药物研发的一个新型靶点。因此本课题拟以具生物活性物质为配体设计、合成并表征一系列新型的金类配合物，筛选出能够高效且特异性抑制PTPs 的金类配合物，通过稳态动力学实验、各种光谱学实验、配合物与蛋白复合物晶体培养以及分子动力学理论计算等方法来详细阐明金类配合物与PTPs 的相互作用机理，并对抑制活性较高、选择性好的金配合物进行深入的抗肿瘤活性研究。本项目研究对进一步阐明金类配合物的抗肿瘤机制有着重要的科学意义，对发展新型高效、低毒靶向PTPs的金类抗癌药物有着一定的实用意义。

蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)的功能异常与恶性肿瘤的发生有着密切的关系，已经成为抗肿瘤药物筛选的一个新靶点。本项目设计和合成大量结构新颖的金以及其它金属铜、锌配合物和α-氨基膦酸类化合物，进行了结构和理化性质的表征，表达纯化了六种蛋白酪氨酸磷酸酶。运用各种手段研究了配合物对 PTPs 的抑制作用、抑制类型和抑制机理，提出一种靶向 PTP1B 的金属金配合物的抗肿瘤新机理。其它金属配合物对 PTPs 的抑制作用的研究表明，铜、锌配合物具有与金类配合物类似强度的PTPs酶抑制能力，大多数金、铜、锌配合物的半数抑制率都在几十到几百纳摩尔，但配合物的结构以及不同PTPs的结构都明显影响抑制强度和选择性，其中一种单核席夫碱金配合物2和5能够很好的区分高度同源的 PTP1B 和 TCPTP，其中配合物2选择性抑制TCPTP，其半数抑制率为0.051(5) μM，是 PTP1B 的 10 倍，而配合物5选择性抑制PTP1B，其半数抑制率为0.066(3) μM，是TCPTP的 10 倍。此外该类配合物不仅能够高效特异的抑制重组的PTP1B, TCPTP，而且能够能够进入细胞选择性抑制相关的PTP1B, TCPTP，提高相应底物的磷酸化，从而影响细胞的生理代谢。此外，大部分锌配合物以及α-氨基膦酸类化合物对 PTP1B 或者 TCPTP 也表现出一定的选择性，但是选择性不明显。本项目研究对金类配合物抗肿瘤机理的研究有着重要的科学意义，这种新的设计思想，也将会为一大类靶向 PTPs 酶的新型金类药物甚至金属类药物开发提供有价值的信息。