智能型纳米抗癌药物载体的合成与应用

聚合物胶束是一类非常重要的纳米药物载体。然而，它在正常生理环境下可解离，导致药物过早释放，造成一定的毒副作用并降低了药物的有效浓度。近年的研究表明通过交联可得到结构非常稳定的胶束。但是，通常报道的交联的胶束到达肿瘤组织后因其降解缓慢，药物很难释放出来，不能有效地杀死癌细胞。本项目设计合成核交联后具有对细胞内强还原性环境敏感的双硫键的纳米胶束载体。用于主动靶向卵巢癌组织和细胞。该系统具有良好的生物相容性，可方便地装载大量的疏水性抗癌药物（如紫杉醇和阿霉素等），能高效靶向肿瘤组织，在血液循环中保持稳定，而一旦被肿瘤细胞内吞后，迅速还原降解，胶束发生解离，把抗癌药物迅速在细胞内释放出来，从而大大提高癌症治疗效果。

本项目共设计合成三类不同结构的两亲聚合物，这些两亲聚合物通过自组装得到具有还原敏感性的交联胶束，这些交联胶束均具有良好的生物相容性，卓越的稳定性和对细胞内还原环境的敏感性，可用于抗癌药物的触发释放。.体系一， 可逆交联的聚乙二醇-聚（γ-苄基-L-谷氨酸酯）-聚（L-苯丙氨酸）(PEG-PGlu(EDA-LA)-PPhe)胶束.我们以末端氨基的聚乙二醇为大分子引发剂，依次开环两种N-羧基-L-氨基酸-苄酯-环内酸酐合成了两个不同分子量的聚合物，然后引入硫辛酸用于可逆交联。这些三嵌段聚合物可以形成核壳冠类胶束，在催化量还原剂DTT存在下形成壳交联胶束。交联胶束在体内环境下很稳定，但在模拟细胞内环境下可以迅速解离并释放出药物。将这种交联的胶束用于抗癌药物阿霉素的装载和释放。激光共聚焦显微镜进一步证明了孵育12小时后，载阿霉素的壳交联胶束可以释放出药物并进入Hela 细胞的细胞核中。MTT实验表明胶束具有良好的生物相容性，载药交联胶束具有与未交联胶束相近的抗癌活性这些生物可降解的可逆的壳交联胶束具有非常大的潜力用于癌症的化疗。.体系二， 二硫键交联的胆酸修饰的聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物(PEG-pGlu(EDA-LA)-CA)胶束.我们合成了两种胆酸和硫辛酸修饰的聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物，并用于抗癌药物阿霉素的控制释放。该两亲嵌段聚合物通过自组装形成核壳胶束，在催化量还原剂DTT存在下形成核交联胶束。这种核交联胶束对稀释和高盐浓度都具有很好的稳定性。但在细胞内还原环境下可以迅速解离并释放出药物。在这个体系中，我们也合成了其它类似结构的聚合物，并考察了这些聚合物形成的纳米载体的情况。.体系三，可逆交联的聚乙二醇-聚氨基酸-聚己内酯嵌段共聚物胶束.我们合成了两个硫辛酸修饰的聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯嵌段共聚物并用于抗癌药物阿霉素的释放，该嵌段聚合物通过自组装形成胶束，在催化量还原剂DTT存在下形成交联胶束。这些生物可降解的可逆的交联胶束有很大的潜力用于临床化疗。.综上所述，我们合成生物可降解的的两亲聚合物，通过聚氨基酸部分与硫辛酸的反应引入二硫键，通过催化量的DTT使硫辛酸开环聚合得到具有还原敏感性的交联胶束。合成方法简单可靠，得到的纳米载体能高效装载抗癌药物。细胞实验结果也表明了装载的抗癌药物能够释放出来，进入细胞核发挥作用。以上工作证明我们很好完成了这个基金的目标。