逐级靶向高分子纳米药物载体在抗癌药物传输上的应用

Targeting delivery and site-directed release of anticaner drug is the ideal pattern of chemotherapy, which can not only enhance the anticancer efficacy but also reduce the possible site-effect with improved comfort toward patient.Polymeric nanocarriers have received increasing interest in the targeting and controlled drug delivery due to their robust functionable surface and diverse molecular functionalities. Though great success have been achieved in vitro, the in vivo targeted delivery and anticaner efficacy of polymeric nanomedicine is far from satisfactory. In the present project, based on biocompatible PEG and PLLA materials, a series of diblock and triblock copolymers with tumor-stie stimuli-sensitive cleavable linkage between the polymer segments are going to be synthesized and investigated to be use as targeted drug delivery. Owing to the detachable micellar shell, the sequential targeting strategy based on the combination of tumor-targeting and cell-targeting could be easily reached, which may improve the targeting delivery of therapeutic agents in vivo.Additionally, we furhter introduce the intracellular stimuli-sensitive cleavable linkage into polymeric micells. The resulting polymeric drug carriers could thus achieve both sequential targeting and site-directed release of drug in the tumor site, which may show great potential application in the clinical anticaner therapy.

抗癌药物的靶向输运和肿瘤组织的定点释放，是癌症化疗的理想模式，它不仅可以极大提高癌症治疗效果，还可以最大限度地降低药物的毒副作用，提高病人用药的舒适度。高分子纳米载体以其强大的可功能化表面和分子设计带来的功能多样性等优越性能，已被越来越多地应用于抗癌药物的靶向输运和细胞内可控释放，并且已在体外药物释放和细胞水平实验上取得了良好的效果，但其在动物体内的靶向输运和癌症治疗效果却难以令人满意。在本项目中，我们提出以生物相容性良好的PEG和PLLA为材料基础，通过精巧的分子设计，制备具有肿瘤组织环境响应可断裂化学键连接的嵌段共聚物，通过它们的自组装载药，实现同时具有肿瘤组织靶向和癌细胞特异靶向的逐级靶向策略，意在提高高分子纳米载体在体内的靶向药物输运效果；进一步将具有细胞内环境响应可断裂的化学键引入载药体系，从而获得同时具有逐级靶向效果和有效细胞内药物释放的纳米药物载体，有望应用于临床癌症化疗。

由于缺少对病灶部位的特异靶向性，目前临床使用的化疗药物常常遇到毒副作用较大且治疗效果不理想等难题。因此，如何实现抗肿瘤药物的靶向输运已成为提高肿瘤化疗效果的关键所在。在本项目中，我们根据肿瘤组织的生化特性，设计、制备了一系列具有肿瘤组织微环境响应的纳米药物载体，并进一步通过对载体结构的优化获得多种兼具肿瘤组织被动/主动靶向以及增强肿瘤细胞内吞和可控细胞内释药性能的逐级靶向纳米载药体系，成功实现了对化疗药物的有效靶向递送，达到提高肿瘤治疗效果并大大降低药物毒副作用的目的。具体研究成果如下：（1）建立了多种具有肿瘤细胞内酸响应的阿霉素前药体系，该体系不仅能够大大提高药物的担载量，而且还可以通过共担载其他化疗药物，实现肿瘤的协同治疗，其中共担载10-羟基喜树碱的载药体系具有高达0.575的协同治疗指数（针对人肝癌细胞HepG2）；（2）根据肿瘤细胞内微环境特点，制备了多种具有双重刺激响应性的高分子载药体系，该体系不仅能够有效担载疏水药物，更能够通过细胞内环境的微小变化，实现细胞内响应性药物释放，从而获得更好的肿瘤细胞增殖抑制效果；(3)进一步对将具有增强肿瘤细胞靶向和细胞内吞的基团引入到纳米载体体系，获得具有逐级靶向性能的载药纳米粒子。该体系通过提高药物在肿瘤部位的蓄积能力以及增强纳米药物的细胞内吞效率，实现更强的肿瘤细胞杀伤能力，对荷瘤小鼠的肿瘤抑制率可达85%以上，且生化指标测试表明，该体系能够大大降低化疗药物对实验小鼠脏器功能的损伤。综上，在本项目的资助下，我们探索制备了多种兼具刺激响应性和肿瘤靶向性的纳米载药体系，实验结果表明具有逐级靶向性能的载药体系，能够有效递送抗肿瘤药物，从而为实现高效、低毒的肿瘤化疗提供了新的思路；本项目完成了预期的研究任务，共发表学术论文15篇，申请中国发明专利7项，其中已授权3项。