五个Phenylspirodrimanes类混源萜的合成及抗HIV活性研究

Stachybotrins D, Stachybocins A, Chartarlactams D、E、F are a family of Phenylspirodrimanes. Stachybotrins D showed an inhibitory effect on five NNRTIs resistant HIV-1 strains as well as wild-type HIV-1. Stachybocins A had the inhibitory activity of human ETA and human ETB receptors. Chartarlactams D、E、F exhibited potent lipid-lowering effects. Five new derivatives of Stachybotrins D were designed. This project focuses on the total synthesis of the five natural products and five new derivatives, meanwhile, evaluates the biological activity of derivatives. The total synthesis will be completed by highly selective photoredox α-alkylation/lactonization of alcohols with methyl acrylate、Diels-Alder reaction and theoretical calculation. The HIV-1 replication inhibition activities will be evaluated on five derivatives by recombinant VSVG/HIV-1 pseudovirions. We expacted to study the structure-relationships of anti-HIV activity and to develop high activty drugs.

Stachybotrins D, Stachybocins A, Chartarlactams D、E、F 属于Phenylspirodrimanes类混源萜。Stachybotrins D对五株NNRTI耐药的HIV病毒株和野生的HIV-1具有较好的抑制作用。Stachybocins A对人类ETA和ETB受体具有抑制活性。Chartarlactams D、E、F具有降血脂作用。在Stachybotrins D的结构基础上利用拼合原理设计了5个衍生物。本课题将研究这5个天然产物和5个衍生物的全合成，同时研究衍生物的抗HIV活性。拟采用光催化的选择性活化醇上C-H键构建螺环(借助计算化学研究其立体构型)、Diels-Alder反应构建苯环等方法来实现目标化合物的合成。拟以野生HIV-1假病毒模型对所设计合成的化合物进行活性测试。探讨结构与抗HIV活性之间的关系，为生物活性高的新药做基础。

Phenylspirodrimanes类是具有倍半萜骨架折叠成补身烷型且结构多样的混源萜化合物，主要从葡萄穗霉属和黑乌霉真菌次级代谢物中分离得到。由于Phenylspirodrimanes 类化合物具有良好的生物活性和独特的结构特性，其全合成一直倍受研究人员关注。目前，共有8个课题组对此类化合物的全合成进行了报道，但到目前为止还没有对Stachybotrins D, Stachybocins A, Chartarlactams D、E、F的全合成报道。. 本项目的主要进展及结果如下：（1）分别以2-甲基环己烷-1,3-二酮和紫草素为起始原料合成了螺环构建前体，通过以二碘化钐为催化剂完成了五元内酯环即螺环的构建。（2）通过烯醇硅醚Diels-Alder反应完成了苯环的构建，但导致五元螺环开环，若后续改变芳构化条件实现构建苯环并保持螺环即可完成目标分子的合成。这些进展将丰富Phenylspirodrimanes类化合物的合成方法，为类似物的合成提供了一定的参考。（3）因目标分子全合成暂时没有完成，考察了受HIV病毒抑制的SOD酶与利于HIV治疗的抗氧化剂的相互作用，以利于后期目标分子合成后，抗氧化剂与目标分子联合使用增强抗HIV活性。有利于后期的生物化学研究。