新型哌嗪类CCR5拮抗剂的设计、合成及抗HIV-1活性研究

艾滋病是严重威胁人类健康的疾病之一。基于HIV-1感染宿主细胞的机理，趋化因子受体5（CCR5）是HIV-1侵入时细胞融合的主要辅助受体，抑制其介导的细胞融合能产生明确的AIDS治疗作用。本项目拟以我们自行发现的PQX-008（N-(3-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)-1-苯基丙基)-4-氟苯甲酰胺）为先导物，通过基于CCR5拮抗剂"Y型"结构的要求，结合分子的宏观性质与微观结构的内在联系，按照生物电子等排和骨架迁越等药物设计原理，在保留中心氮原子的盐桥作用的原则下，对哌嗪和两侧的疏水性部分进行结构多样性的修饰，从而构建新型的结构体系。经分子对接和类药性参数的虚拟评价和筛选，择优合成、抗HIV-1活性筛选和体外类药性评价，由此发现具有潜在临床应用前景的小分子CCR5拮抗剂，为获得具有自主知识产权的抗HIV-1治疗药物的开发奠定基础。

艾滋病是严重威胁人类健康的疾病之一。基于HIV-1的复制周期，抑制CCR5介导的细胞-病毒融合能产生抗HIV-1作用。以我们自行合成并筛选发现的PQX-008为先导物，依据CCR5拮抗剂的“Y型”模型的结构要求，并结合分子的宏观性质与微观结构的内在联系以及生物电子等排、骨架迁越等理性药物分子设计的策略，进行合理药物设计和优化：在保留中心氮原子盐桥作用的原则下，对哌嗪（B部分）和两侧的疏水性部分（A和C部分）进行结构多样性的修饰，从而构建了6个系列的结构体系（1-苯基丙胺-3-（1-哌嗪）类、3-（2-甲基哌嗪-1-基）-1-苯基丙胺类、2-甲基哌嗪类、2-苯基哌啶类、哌啶-4-甲酰胺类和环己二胺类），共216个新型化合物。同时，对所合成的哌嗪类衍生物进行了基于钙流模型的CCR5拮抗活性的测试，发现部分化合物具有较好的CCR5拮抗活性（< 100 nM），并从中挑选了25个化合物测定了抗病毒活性（6个化合物的抗病毒活性<100 nM），同时还对CCR5拮抗活性和抗病毒活性均较强的化合物进行了成药性的评价（8个化合物进行了单浓度的hERG通道抑制活性测定，2个化合物进行了初步的口服生物利用度的测定），初步的结果显示这些化合物具有一定的成药性，可望通过进一步的结构优化发现具有潜在临床应用前景的小分子CCR5拮抗剂，为获得具有自主知识产权的抗HIV-1治疗药物的开发奠定基础。.项目在研过程中，我们已经申请了专利2项，其中1项已获授权；已发表SCI论文5篇，还有4篇论文待发表；已培养博士研究生1名，硕士研究生2名；参加了2011年天津中法药学研讨会和广州2011年全国药物化学学术会议，作会议报告，获得参会同行的一致好评；参加2011年和2012年长三角药物化学研讨会，共发表会议论文4篇。