西藏土连翘中上调DDX5抗NASH混源萜类活性成分的定向发现及作用机制研究

Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is a common metabolic disease in clinic, which can develop into liver fibrosis, cirrhosis and even hepatocellular carcinoma, but there is still no effective drug to treat NASH. The medicinal plants of genus Hypericum have many traditional records of anti-hepatitis. As the characteristic secondary metabolites of genus Hypericum, meroterpenoids have attracted wide attentions for their novel and complex structures and significant bioactivities, however the research on its anti-hepatitis bioactivity is rare. Previously, we have carried out phytochemical and bioactivity investigations on some medicinal plants of genus Hypericum, and find that benzoyl-substituted meroterpenoids from Hypericum bellum show anti-NASH activity by up-regulating DDX5 (key protein target of NASH). Therefore, on the basis of the oriented research strategy of benzoyl-substituted meroterpenoids, we aim for further discovering new anti-NASH meroterpenoids from H. bellum with regional distribution characteristics and anti-hepatitis medicinal records, and then investigating their in-depth action mechanisms of regulating DDX5. This project can not only provide lead compounds with novel structure and clear mechanism for the research of new anti-NASH drug candidates, but also have important significance for the development and utilization of the characteristic medicinal plants of genus Hypericum in China.

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是临床常见的代谢性疾病，可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，但目前尚缺乏有效治疗药物。金丝桃属药用植物具有较多的抗肝炎传统药用记载，其所含的特征混源萜类成分更是由于新颖复杂的结构和显著的药理活性受到了广泛关注，但目前对其抗肝炎活性研究较少。前期申请人已开展了一些金丝桃属药用植物的化学和活性研究，并初步发现西藏土连翘中的苯甲酰混源萜类成分能够通过上调NASH进展中的重要蛋白靶点DDX5的表达而发挥抗NASH作用。因此，本项目拟利用已建立的苯甲酰混源萜类成分的定向研究策略，继续对具有地域分布特色和抗肝炎功效的西藏土连翘进行深入研究，分离鉴定其中结构新颖的上调DDX5抗NASH混源萜类活性成分，并探究其调控DDX5发挥药效的作用机制。本项目不仅能够为新型抗NASH药物研究提供结构新颖、机制明确的先导化合物，对我国金丝桃属特色药用植物资源的开发利用也具有重要意义。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发病率逐年升高，有较大可能发展为肝硬化甚至肝癌，且目前尚无获批的治疗药物。金丝桃属植物由于含有结构新颖、活性显著的混源萜类化合物是国际植物化学领域的研究热点之一。本项目的前期研究发现混源萜类成分具有调控DDX5抗NASH的作用。在3年的研究执行期内，本项目重点对两种金丝桃属药用植物（西藏土连翘和栽秧花）中的间苯三酚混源萜类化合物和调控DDX5抗NASH的相关药理活性及作用机制进行了研究。采用基于结构特征及生物活性的定向分离策略和多种现代化的结构及绝对构型研究手段，共分离鉴定了96个目标化合物，其中49个为新化合物，包括3类新骨架化合物。抗NASH活性的筛选和作用机制研究发现包括hyperforcinol K在内的一些间苯三酚混源萜类化合物能够显著提高DDX5的蛋白表达量，减少脂肪酸的从头合成，缓解小鼠肝脏的病理损伤及脂质蓄积，从而有效干预NASH的进展。上述研究成果已在Organic Chemistry Frontiers、Journal of Natural Products、Journal of Agricultural and Food Chemistry等植物化学和天然药物化学领域国际权威期刊发表标注SCI论文8篇，发现的3类新骨架化合物被天然产物国际权威综述期刊Natural Product Reports评为国际热点化合物。本项目对我国金丝桃属药用植物的研究与开发具有重要意义，发现的混源萜类天然活性分子为新型抗NASH药物的研究奠定了基础。