多样性导向类Litseane天然化合物库的设计、合成及抗HIV活性研究

One of the most effective methods for discovery and development of new drugs is to explore the diversified and biologically active natural products. Employment of diversity-oriented synthesis (DOS), skeleton complex natural product-like libraries can be constructed and used to increase the potential for drug discovery. This strategy will be used in our current study to construct litseane-like library. Litseane belong to sesquiterpenes with a novel skeleton, which were discovered from Litsea verticillata Hance in our research. This class of compounds showed anti-HIV activity. A research object, litseane-like library will be construct by using DOS strategy. A universal synthetic route will be designed and used to synthesize structurally diversified litseanes. We propose to synthesize 100-120 Litseane-like compounds. All of these compound will be new because only 12 litseanes have been reported and 10 of them were discovered in our group. We will further evaluate the anti-HIV activity of the synthesize compounds and interpret their structure-activity relationships. The impact of molecular structural features on their respective anti-HIV activity will be identified. Through this study, we expect to discover litseane lead compounds potent anti-HIV activity and promising pharmaceutical prospect.

从具有一定生物活性的天然产物中发掘新药资源并试图寻找新药，是新药研究最有效的手段之一。而用多样性导向合成策略建立骨架多样、结构复杂、立体化学多样性的“类天然产物”化合物库进行生物学相关研究、并以此为基础发现药物先导化合物正在成为一种趋势。本研究以我们课题组从木姜子中分离得到的一类新奇骨架类型并有抗HIV活性的Litseane天然倍半萜为研究对象，通过多样性导向合成的策略构建一个类Litseane天然化合物库。设计了一条普适性好，可用来构建结构多样性化合物库的合成路线；并拟合成出100-120个结构新颖的Litseane类天然产物，并对它们的抗HIV活性进行评估及构效关系研究，从中找出影响该类分子的抗HIV活性的结构特征；最终发现活性较好、药用前景广阔的先导化合物。

本项目主要研究内容是活性天然产物和活性天然产物类似物的发现及它们的构效关系研究，并完成了以下几个方面的研究：一是litseane类衍生物的合成及其抗HIV活性研究。我们合成了26个litseane类衍生物并评价了它们的抗HIV活性，但这些衍生物和合成的litseaverticillol A均没有抗HIV活性。二是重新研究了木姜子的化学成分，希望找到更好的活性成分。我们发现了两个新的litseane类天然产物litseaverticillols L/M和一个新的倍半萜化合物litseasesquibutenolide，同时还得到另外5个已知天然产物verticillatol、eudesm-4(15)-ene-1β,6α-diol、epicexcelcin、demethoxyepicexcelcin和sesamin。Litseaverticillols L/M具有抗HIV活性 (IC50 = 49.6 µM)。评价了5个已知天然产物对其它21种病毒的活性，发现木脂素epicexcelcin和demethoxyepicexcelcin对EBC的IC50分别为22.0 µM (SI = 3.8) 和16.2 µM (SI > 6.2)。对另外9种litsea属植物不同部位的CHCl3提取物的抗 HIV活性和细胞毒活性进行了评价，其中的四个提取物在20 µg/mL时对HIV病毒具有97-100%抑制率，并且没有细胞毒作用。三是从走马胎中得分离得到了两个具有抗TB活性的间苯二酚类化合物5-(8Z-heptadecenyl)resorcinol和5-(8Z-pentadecenyl)resorcinol，合成了它们的衍生物并评价了它们的抗TB活性，从而确定了它们的构效关系。四是从植物野独活 (Miliusa balansae) 中富集了两个天然产物miliusate和miliusol，并合成了它们的衍生物从而确定了miliusane类天然产物的构效关系,其中的4个衍生物可作为一类新的抗肿瘤先导化合物进一步发展。.在该项目的实施过程中首次提出了多样性增加反应的合成策略。它可以用来快速构建结构多样性的化合物库。.