番石榴叶中结构新颖的混源萜类及其抗糖尿病活性研究

糖尿病是一种以血糖升高为特征，代谢紊乱为表现，与胰岛素分泌密切相关的全身性疾病。糖尿病患者的长期高血糖状态可引起微血管和大血管以及神经损害等多种并发症。我们前期从具有抗糖尿病活性的番石榴叶中分离得到了4个混源萜类化合物，其中3个为新化合物，2个为新骨架且显示了PTPIB的抑制活性。由于分离得到的量较少，没有对该类新颖化合物进行深入的活性评价，因此需要进一步富集，评价其活性；另一方面通过化学分析，我们发现番石榴叶中还存在其它的混源萜类化合物且得到了其中一个量大的化合物。为此，我们拟立项对番石榴叶中的新颖的混源萜类成分进行研究研究，在得到含有3，5-二醛基苯甲基-间苯三酚和倍半萜形成的混源萜类的富集部位的基础上，对其进行色谱分离得到单体化合物。另一方面对得到的量大化合物进行结构修饰，积累较大量的混源萜类化合物。进一步对分离和结构修饰所得化合物进行结构和活性关系研究，最终得到活性确切的化合物。

糖尿病是一种以血糖升高为特征，代谢紊乱为表现，与胰岛素分泌密切相关的全身性疾病。糖尿病患者的长期高血糖状态可引起微血管和大血管以及神经损害等多种并发症。天然药物由于毒性小、作用温和、降血糖的同时可降低血脂以及缓解糖尿病患者的并发症等成为了抗糖尿病药物的重要来源。前期研究我们发现番石榴叶具有降血糖的活性并含有结构新颖的混源萜类化合物。因此进一步研究以混源萜类化合物特征的紫外吸收和多靶点的抗糖尿病活性筛选为指导，从番石榴叶的乙醇提取物中分离该类成分。利用多种色谱技术共分离得到60个化合物（11个为新化合物）。通过ESIMS、HRESIMS、UV、IR、1D、2D NMR等光谱方法鉴定了所得到的58个化合物的结构，包括12个混源萜类化合物（1-12）,其中混源萜类化合物7-12,倍半萜化合物24 和二苯甲酮苷类化合物35-38为新化合物。化合物10-12为新骨架化合物,其中化合物12为首次得到的含有两个倍半萜片段的新骨架的混源萜类化合物，我们采用X-Ray的方法确定了其绝对构型。对有活性且原料易得的混源萜类化合物展开了合成研究：以间苯三酚为起始原料合成了关键中间体3,5,-二醛基间苯三酚，之后和β丁香烯、苯甲醛反应得到了含有β丁香烯片段的混源萜类化合物4个。对分离得到的混源萜类化合物和其它部分化合物进行了抗糖尿病活性的筛选，包括GK激酶、PTP1B酶活性的抑制、脂肪酶活性的抑制、α葡萄糖苷酶抑制、DPP-IV的抑制活性、醛糖还原酶抑制、对FBPase1活性抑制和PPARα受体的转录激活作用等。结果显示：混源萜类化合物具有的PTP1B酶和GK激酶的抑制活性。初步总结了混源萜类化合物的构效关系，发现混源萜类化合物中未形成6员环的化合物较形成6员环的化合物活性强。对分离得到的部分化合物也进行了神经细胞保护和细胞毒活性的研究，扩大了番石榴叶的研究范围，也为进一步开发和利用该植物资源提供了理论依据。