酪氨酸磷酸酶PTPRD基因新突变在三阴性乳腺癌转移中的作用及其机制研究

Numerous evidence indicates that breast cancer-associated gene mutation play an important role in breast cancer initiation and progression. Based on previous research, protein tyrosine phosphatase have relationship with breast cancer metastasis and poor prognosis. Our subsequent next generation deep sequencing of the full length PTPRD revealed novel PTPRD gene mutations in prime and metastatic triple negative breast cancer (TNBC), which may play important role in breast cancer cell migration. However, PTPRD gene mutation promote cell migration and the mechanism is still unclear. The mutation of protein tyrosine phosphatase may lead to abnormal phosphorylation of downstream molecules. Then this property correlates with the solid cancer metastasis. To demonstrate our hypothesis, we use various biochemical and biological assays from different levels of molecular, cells, tissue and animal. We also plan to evaluate the inhibitor of JAK2/STAT3 and PI3K/AKT in TNBC with PTPRD mutation. In conclusion, gene mutation and related signaling pathways are opening avenues of research in triple negative breast cancer metastasis, which are potential markers and intervention targets. The research may provide the basis for individualized treatment of triple negative breast cancer patients.

乳腺癌相关基因的突变在乳腺癌发生发展中起着重要的作用。多项研究证明蛋白酪氨酸磷酸酶与肿瘤的生物学行为改变密切相关。我们前期研究采用二代深度测序技术检测原发及转移性乳腺肿瘤组织，结果提示新发现的蛋白酪氨酸磷酸酶受体D基因（PTPRD）突变与三阴性乳腺癌的转移相关，但具体作用机制还有待进一步探讨。基于前期研究成果，我们推测PTPRD编码的磷酸酶因外显子突变引起其功能异常以及与下游蛋白异常酪氨酸磷酸化而促进乳腺癌转移。我们将通过从分子、细胞、组织以及动物水平等多方面探讨该基因突变在乳腺癌转移中的作用及可能机制，探索JAK2/STAT3和PI3K/AKT靶向抑制剂在含有PTPRD突变的三阴性乳腺癌中的潜在价值。本研究从磷酸酶基因突变这个角度为揭示三阴性乳腺癌转移机制提供支持，以突变基因及其相关通路作为乳腺癌转移的标记物及干预靶点，为三阴性乳腺癌患者个体化治疗提供依据。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率呈逐年上升趋势，随着病程进展出现的局部浸润和远处转移是影响患者生存期和生存质量的关键因素。在临床上，三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌类型的15%-20%。三阴性乳腺癌在临床上多表现为易早期复发转移，疾病进展迅速的特点，且三阴乳腺癌目前在临床研究尚未获突破性进展。三阴性乳腺癌相关基因的突变在乳腺癌发生发展中起着重要的作用。我们前期研究采用二代深度测序技术检测原发及转移性乳腺肿瘤组织，结果提示新发现的蛋白酪氨酸磷酸酶受体D基因（PTPRD）突变与三阴性乳腺癌的转移相关。基于前期研究成果，本项目完成了项目申请中的目标，明确了PTPRD的突变与三阴性乳腺癌患者的不良预后相关，从接受不同治疗方案的三阴性乳腺癌患者入手，在新辅助化疗，辅助化疗和晚期解救化疗的患者中，研究PTPRD的基因突变与患者预后的关系，发现PTPRD突变的预后价值。尤其是在复发转移的患者中，PTPRD的突变率明显增加，而在早期乳腺癌患者中，PTPRD的基因突变率相对较低。本研究还发现了在三阴性乳腺癌患者中，存在无表达和低表达PTPRD的情况，超过40%的三阴性乳腺癌患者低表达PTPRD，并且进行生存分析发现其与患者的不良预后相关，而这样的人群是远高于PTPRD突变的人群，是临床上更应该关注的患者。通过细胞学实验发现PTPRD的突变和低表达都会导致下游JAK2/STAT3信号通路的激活，为PTPRD异常表达和突变导致的不良预后提供了基础研究证据。通过应用STAT3抑制剂，在体外研究中发现针对PTPRD突变和低表达的细胞株，可以抑制细胞的侵袭转移能力，为后期开展可能的临床研究提供了新的证据。