手性磷酸催化的傅克反应在吲哚类生物碱全合成中的应用

Indoline alkaloids are widely found in the world and a few of indoline alkaloids have shown high biological activity. Several of them have been developed as drugs for some specific diseases, such as Reserpine. Howerver, it is difficult to synthesize this kind of compounds due to complexity of the structure of indoline alkaloids. The past decade have witnessed the power of organocatalysis. And chiral phosphoric acid is one of the most important organocatalyst. A lot of high enantioselective methodologies have been developed, especially those reactions with imines or indoles as substrates. However, those highly efficient methodologies are limited in total synthesis. This proposal is to complete total synthesis of several biologically important natural product with chiral phosphoric acid as chiral catalyst. Construction of the key chiral quaternary carbon would be realized through Friedel-Crafts reaction. Synthesis of the derivatives of those natural products and further investigation of biological activity will be included.

吲哚类生物碱在自然界中广泛存在，并且很多吲哚类生物碱都具有较高的生物活性，有一些吲哚类生物碱已经被研制成药物，比如利血平等。但是吲哚类生物碱由于结构都较为复杂，所以合成相对具有难度，发展新颖的合成策略或者高效的方法来构建手性中心或者多环结构至关重要。过去十多年来，有机催化方法学得到了很大的发展。而手性磷酸是其中一个重要的有机小分子催化剂。并且有很多高对映选择性的合成方法学是关于手性磷酸催化下对于亚胺以及吲哚类的反应。但是到目前为止，手性磷酸作为催化剂在天然产物全合成中的应用还比较少。本项目就是期望使用高效的手性磷酸作为构建关键手性中心的催化剂，通过傅克反应作为关键的构建手性季碳中心的方法，进而实现对与若干具有重要生物活性的吲哚类生物碱的全合成，进一步对于这些天然产物的类似物的合成以及生物活性进行考察。

高效的、高选择性的有机合成是现代有机合成的研究热点之一。其中手性化合物的合成，特别是催化的对映选择性合成是非常重要的研究方向。同时，天然产物全合成也是有机合成化学的核心之一。本项目通过新颖方法学的发展并试图使用发展的方法学在吲哚类天然产物的全合成中。本项目发展了几例手性磷酸作为催化剂的一些不对称有机合成方法学，特别是在二醇的去对称化方面取得了很好的结果。通过缩醛保护的1，3-二醇在过氧丙酮(DMDO)作为氧化剂的氧化下，通过手性磷酸的手性质子传递，高选择性的实现了2-取代-1，3-二醇的去对称化，对映选择性过量可以高达98%。结合计算化学，提出了合理的反应机理，并在此基础上预测了取代基对于反应的影响，之后通过二醇底物中缩醛保护基的调节，实现了2-烷基取代-1，3-二醇高对映选择性的去对称化。对于2-杂原子取代的1，3-二醇也实现了高对映选择性的去对称化，最高对映选择行可以达到99%，并应用于若干手性非天然氨基酸的合成中。此外对于非对称的1，3-二醇底物能够实现非常好的动力学拆分。之后，我们发展的方法被运用于吲哚类生物碱的全合成中，通过关键手性中心的构建，实现了Rhazinilam和Leucomidine B的形式合成。此外通过金属催化剂和手性磷酸催化剂的结合，实现了联烯二醇的去对称化，高效的构建了手性二氢呋喃结构单元。最后，本项目还考察了芳基硼酸类催化剂对于吲哚类骨架的环加成，为吲哚类生物碱的全合成提供了很好的基础。.本项目发展的1，3-二醇的去对称化是非常重要和实用的方法，相比于之前文献的方法，此概念较新颖，而且对于很多类型的底物，只有此方法能够很好的解决，所以对于1，3-二醇对映选择性构建提供了很强的科学意义，同时利用这种方法在吲哚类生物碱中关键手性中心的构建也是非常高效的。