串联傅克酰基化/Schmidt反应研究及其在菲并哌啶类生物碱合成中的应用

The main innovation of this proposal is the design and realization of the tandem Friedel-Crafts acylation/intramolecular Schmidt reaction, which will be employed in the total synthesis of antofine, a represent phenanthropiperidine alkaloid with many important bioactivities. Only 5 step conversions will be used for racemic preparation of antofine, and 6 step transformations will be applied for the chiral synthesis. The primary experiments support this proposal well, and further research will focus on the stereochemsitry and the scope of substrates. Many kinds of aza-polycyclic ring systems are expected to be achieved from this strategy, which will afford a possibility for rapid access to some alkaloids. A backup strategy employed a one-pot multi-step condensation is used to ensure that we can get antofine, and the most important key intermediate has been prepared by this way. The tandem Friedel-Crafts acylation reaction will afford an efficient method for large scale preparation of phenanthropiperidine alkaloids, which will support the research of their bioactivities.

本申请的主要研究内容是设计并实现串联的傅克酰基化/分子内Schmidt反应，并将该策略应用到以antofine为代表的具有广泛生理活性的菲并哌啶类生物碱的全合成中，其消旋体合成的设计步骤只有五步，手性合成为六步。初步的实验结果很好的支撑了该预想，进一步的研究将会探讨该串联反应对立体化学的控制能力以及其对多种结构类型底物的适应能力。预期通过这种串联反应，将实现多种氮杂多环骨架的快速构建，从而为某些生物碱的快速合成提供新的可能。为了确保菲并哌啶类生物碱的顺利合成，备用的一锅多步缩合策略被用来进行antofine的全合成，且得到了最重要的合成中间体。串联反应的有效实现将很有可能提供一种大量制备菲并哌啶类生物碱的路线，从而很好支撑这类天然产物的活性研究。

在以往文献中，叠氮酸参与的羧酸的Schmidt重排反应已经有了较为深入的研究，但烷基叠氮化合物与羧酸及其衍生物的Schmidt重排反应则未见报道。本资助项目设计了芳基取代的ω-叠氮羧酸进行串联的傅克酰基化/烷基叠氮化合物参与的酮的Schmidt重排反应用于制备芳并氮杂多环骨架，后续的实验结果确实从形式上切合了初始设计。但详细的研究表明，该转化首先发生的是酰氯与烷基叠氮的Schmidt重排反应，生成异氰酸盐阳离子中间体或酰亚胺正离子中间体，进而被芳环进行捕获，最终生成目标芳并氮杂多环产物。随后烯烃以及炔烃也被用于这两种类型阳离子捕获反应，生成了吲哚里西啶产物。烷基叠氮与酰氯的Schmidt重排反应被用于菲并哌啶类生物碱antofine的全合成，虽然该转化可以发生但效率欠佳。通过策略调整，以醛的Schmidt重排反应为关键步骤，研究组实现了antofine消旋体的高效合成。通过对关键中间体进行不对称加氢反应深入探讨，研究组获得了手性的Schmidt反应前体，最终实现了菲并吲哚里西啶类生物碱antofine的手性合成。研究组还开展了氨基叠氮丙烷参与的醛的Schmidt重排反应研究，彻底改变以往类似反应中的迁移基团优先性。此外，还对烷基叠氮化合物与金属卡宾的缩合反应进行了初步探索。上述产物均进行了充分的结构表征，数据详实可靠。本资助项目首次报道了羧酸与烷基叠氮的Schmidt重排反应，是Schmidt重排反应研究中的重要进展。该重排反应在构环成键过程中表现出了高效率，预期将在多种类型生物碱的全合成中获得应用。