靶向HIV-1 Env的新型双功能多肽灭活剂的功能及其作用机制的研究

At present AIDS drugs already on the market all work during or after the process of HIV entering the target cells. These drugs can only passively defense but not aggressively attack—inactivate the free virus and kill the latent HIV cells, so they can not remove latent HIV libraries and cure the AIDS. Therefore, scientific research on a new AIDS medicine that completely eradicates the virus has become a hot spot in the AIDS drug research. In the previous studies, we got a new peptide inactivator that not only with the ability to inactivate HIV, but also with the new feature: it can be specific to kill HIV infected cells, which all previous peptide inhibitors do not yet have. In this project, we will study its broad-spectrum anti-HIV activities and functions to destroy latent virus infected cells for the first time. To date, this bifunctional peptide inactivator has not been reported in the world, and preliminary studies show that it is likely to target on a new HIV Env unreported target, so in this subject we will also explore its unique target and mechanism. This study will indicate the new AIDS drug targets and provide the theoretical and basis on the researches and development of new curing the AIDS drugs with independent intellectual property rights in China.

目前已上市的艾滋病药物主要在HIV感染靶细胞时或进入靶细胞后发挥作用，它们只能被动的防御，无法对游离的病毒进行主动进攻和直接灭活，并且也无法杀灭HIV潜伏细胞，故不能清除HIV潜伏库和治愈艾滋病。因此，研发具有新功能并可治愈艾滋病的药物成为当前艾滋病药物研究的前沿，对艾滋病的根除具有重要意义。在前期的研究中，我们发现了一种新型的多肽灭活剂，其不但可灭活HIV病毒，而且还具有之前多肽抑制剂尚不具备的新功能：可特异性杀灭HIV感染的细胞。在本课题中，我们将首次对其抗HIV的广谱性及杀灭HIV潜伏细胞的功能进行深入的研究。该双功能多肽灭活剂目前在国际上尚未见报道，并且初步的研究显示其很可能靶向HIV Env上未被报道的新靶点，在本课题中我们也将对其独特的作用靶点及机制进行探索。本课题的开展将为揭示艾滋病药物新靶点、以及研发具有我国自主知识产权、可治愈艾滋病的新型药物提供新线索和理论依据。

本课题的主要研究目标是研发具有新靶点并可治愈艾滋病的药物，可以有效的解决HIV耐药株及治愈艾滋病等关键科学问题。本课题的实施围绕着课题的主要目标和任务而开展，首先我们成功的筛选到一条来源于HIV-1包膜多肽库的多肽灭活剂 F9170，我们发现该多肽能够广谱灭活 HIV-1 各种毒株、诱导HIV-1感染细胞坏死，并使被激活的 HIV 潜伏细胞灭活。接着我们对其分子特征、作用靶点及灭活机制进行了研究，结果发现该多肽特异性靶向HIV-1 Env胞内尾部区（LLP1结构域），其具体作用机制的核心机理为破坏病毒膜及HIV感染细胞膜的完整性。我们也对该多肽在动体内外安全性、动物体内分布情况及神经毒性等进行了评价，发现该多肽具有很好的安全性，可进入脑部及淋巴结，这是HIV-1潜伏的部位之一。最后，我们在恒河猴感染模型上检测了该多肽的体内抗病毒活性，结果显示短期单次给药可有效降低恒河猴体内的SHIV病毒量至检测线下，极具潜力开发成为新型艾滋病治疗药物。本课题的研究对研发针对新靶点、具有我国自主知识产权、可治愈艾滋病的新型药物提供了重要的线索和依据，并为解决治愈艾滋病领域的关键科学问题和突破领域瓶颈提供新的思路和策略。.通过本课题的实施，获得了一系列研究成果，发表标注项目号的SCI论文4篇，申请专利2项，获得授权专利1项，其中1项专利已转让，将有望进一步进行临床试验并获得具有中国自有知识产权的抗HIV新药。