MUC1在产后乳腺退化中的作用及其与TNBC发病的关系研究

Multiple lines of evidence suggested that the risk of developing breast cancer have been largely linked to reproductive factors, especially to postpartum involution of breast tissues. Greater levels of the terminal duct lobular units (TDLUs) involution reduced the risk of breast cancer, and lack of involution may be associated with triple negative breast cancers (TNBCs). More recently，our preliminary data based on mice model showed that MUC1 have been associated with delayed involution. The proposed work will extend our study 1) to elucidate the mechanism of how MUC1 delayed involution; 2) to investigate the relationship between MUC1 induced involution delay and development of TNBCs; 3) to explore the potential advantage in prevention of TNBCs by inhibiting MUC1 in early stage of postpartum involution. We anticipate that these research findings will be of major importance in the prevention and diagnosis for TNBCs in early stage, in which MUC1 is commonly overexpressed .

多项研究表明，女性的生育状况，尤其是产后乳腺退化与三阴性乳腺癌(TNBCs)的发病密切相关。产后乳腺退化越彻底, TNBCs发病风险越低。申请人长期致力于MUC1在乳腺癌发病中的作用机制研究，获得系列发现。尤其是，我们近期基于小鼠模型的研究发现, 粘蛋白MUC1表达延迟小鼠产后乳腺退化的现象。本项目拟在上述重要发现的基础上，利用MUC1转基因小鼠模型和基因敲除小鼠模型以及三阴性乳腺癌TA2小鼠，结合临床样本，深入研究MUC1对小鼠产后乳腺退化的影响和作用机制，阐明MUC1延迟产后乳腺退化与乳腺癌发病的关系，揭示在产后乳腺退化早期抑制MUC1表达对乳腺癌防治中的作用。该研究将揭示产后乳腺退化过程与乳腺癌发病相关性的新的分子机理，为MUC1用于临床乳腺癌的早期预防提供实验依据，并可望为MUC1阳性的三阴性乳腺癌的早期预防及诊断开辟新的途径。

女性产后乳腺退化微环境与乳腺癌的发病及预后存在密切关系。MUC1在泌乳和产后乳腺退化早期的乳腺组织中高表达，本项目围绕“MUC1在产后乳腺退化及乳腺癌早期发生的作用和机制”进行研究，主要包括两方面内容。首先，利用MMTV-GFP-hMUC1-CD转基因和MUC1敲除小鼠模型，对MUC1在产后乳腺退化过程中的作用进行研究，发现MUC1表达延迟产后乳腺退化，揭示MUC1-CD上调p50激活NF-kB信号通路、促进肿瘤相关M2巨噬细胞在乳腺组织中浸润，从而改变微环境，诱导小鼠乳腺组织不典型增生的癌前病变表型；进一步利用乳腺癌亚型数据集分析证明MUC1与p50的表达在LuminalA/B型乳腺癌中呈正相关，提示其在产后乳腺癌发生发展中的可能作用。其次，基于MUC1与临床乳腺癌不同分型的相关研究发现，在HER2阳性乳腺癌亚型中，MUC1表达与患者生存率降低密切相关。利用MUC1CD+/Her2+双转基因小鼠模型和MUC1ko/Her2+小鼠模型研究，揭示了MUC1在HER2阳性乳腺癌中导致发病频率升高的促癌作用。机制研究发现，MUC1通过诱导Her2/Egfr二聚化而激活Her2信号通路，使乳腺癌干细胞扩增；进一步对小鼠乳腺癌组织进行基因芯片分析，发现多个与代谢相关的信号通路变化，提示MUC1激活Her2信号通路、改变细胞代谢模式的作用机制。进一步用GEO数据集和临床样本分析发现，MUC1 相关TCA代谢基因的下调与HER2+乳腺癌患者生存期降低呈正相关，提示该机制在HER2+乳腺癌中的应用前景。总之，本项目阐明了MUC1在产后乳腺癌发生中的作用和机制，表明在产后乳腺退化过程中靶向抑制MUC1-CD的治疗可以预防产后乳腺癌发生，具有重要的临床应用价值。同时，提示MUC1作为乳腺癌中可作为新的分型标志物，为高表达MUC1乳腺癌患者的临床诊断、预后提供了新的、更精细的思路和方案。