MUC1在肺癌早期发生和转移中的作用和机制研究

Lung cancer is the leading cause of cancer mortality in the world. Due to metastasis in early stage, the 5-year survival rate for patients is only 5-15%. Cancer stem cells account for not only tumor initiation, development and metastasis, but also the ineffectiveness of cancer therapies. MUC1 is an oncoprotein that aberrantly overexpressed in 70% of lung cancer. Our preliminary data indicated that MUC1 induces tumorigenesis and metastasis in lung cancer cell line. A better understanding of the mechanisms underlying such MUC1 activation will not only offer new insight into early stage tumorigenesis but also enable the development of strategies to block MUC1 function for cancer therapeutics. The proposed work will extend our study 1) to investigate the association of MUC1 and cancer stem cell; 2) to elucidate the mechanism of how MUC1 effects on cancer stem cell and thereby promotes tumorigenesis and metastasis in lung cancer.

肺癌由于不易早期发现，致使 5年生存率仅5-15%，成为死亡率最高的恶性肿瘤之一。肺癌肿瘤干细胞不仅是肿瘤发生和转移的起因，而且是导致肿瘤治疗抵抗的主要原因。临床研究发现癌蛋白MUC1在70%以上的肺癌中异常高表达。申请人前期利用细胞系研究结果显示MUC1的高表达与肺癌细胞的成瘤和转移性增强等肿瘤干细胞特征密切相关，本项目拟在此基础上，利用MUC1表达差异细胞系和肺癌病例临床样本, 从细胞水平和患者组织水平系统研究MUC1表达水平及表达模式与肺癌细胞干性及患者生存率的相关性；揭示MUC1高表达与肺癌干细胞的关系及在肺癌早期发生和转移中的作用； 阐明MUC1高表达导致肺癌早期发生和转移的分子机制。最终为肺癌的早期诊断、治疗及预后提供新的分子标志物，为以MUC1为靶点的肿瘤治疗药物的研发提供实验基础和理论依据。

小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）发病占肺癌总数的10-15%，是肺癌中恶性程度最高的一种亚型。SCLC肿瘤倍增时间短、生长迅速、转移快。化疗成为SCLC治疗的主要手段。虽然SCLC治疗初期对化疗和放疗比较敏感，但几乎100%的患者在1年内发生耐药而复发，5年生存率不足5%，解析SCLC发病及耐药机制，将为SCLC提供新的思路，是提高SCLC生存率亟待解决的问题。本项目围绕“MUC1在肺癌早期发生和转移中的作用和机制”，从MUC1 与SCLC患者生存率的相关性、MUC1对SCLC 肿瘤干细胞的特性调控以及MUC1在疾病发生和治疗中的作用机制等三个方面进行了研究，通过对MUC1表达与患者生存的相关性研究，发现MUC1在SCLC肿瘤中的表达与患者生存率成负相关，即MUC1阳性患者生存时间较短；进一步研究发现MUC1表达促进肿瘤干细胞富集、增强肿瘤细胞转移、软琼脂生长以及裸鼠皮下移植瘤生长能力，并揭示了MUC1通过调控细胞中期肿瘤干细胞的不对称分裂而导致干细胞富集的分子机制；同时发现MUC1在化疗药物的作用下，导致SCLC肿瘤干细胞富集及化疗耐药的作用，阐明了MUC1激活EGFR信号通路，并形成MUC1/EGFR复合物入核，通过调控ABCB1 而介导肿瘤细胞获得性耐药及肿瘤干细胞克隆演化机制。通过本项目研究不仅实现了相关理论的创新，而且发现化疗的同时靶向抑制EGFR可有效抑制SCLC细胞增殖、控制移植瘤的生长，并有效阻止了移植瘤的复发，为SCLC的临床治疗提供可行性较强的新思路。