靶向DDRs的小分子化合物对肿瘤血管新生及转移作用的影响

Designing multiple targeted tyrosine kinase inhibitors is considered to be attractive for development of potent anti-cancer drugs. Sunitinib,albeit approved by FDA for anti-angiogenic therapy,was recently disclosed to worsen tumor hypoxia and accelerate tumor metastasis. Discoidin domain receptor (DDR) family,consisting of DDR1 and DDR2,belongs to receptor PTK and are involved in the malignancy of mutiple types of tumors.Our recent study on the functional roles of DDR2 in tumor stroma demonstrated that DDR2 is a critical regulator of tumor endothelial cells. Importantly, our results suggest that targeting DDR2 may not only impede tumor angiogenesis but also block hypoxia-triggered molecular events. The present study aims to investigate the effects of small molecule compound which is designed by researchers in our country and targets both DDR1 and DDR2 on tumor angiogenesis and metastasis in different tumor models so as to provide preclinical evidences for the use of this molecule as anti-tumor drug.

设计多靶标蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂是目前国际上抗肿瘤药物研发的热点。已上市的多靶标药物sunitinib虽能通过抑制多种PTK有效抑制肿瘤生长和血管新生，但却加重肿瘤组织缺氧促进肿瘤转移。盘状结构域受体DDR1和DDR2属于受体型PTK，可被胶原活化，参与多种肿瘤细胞的恶性转化。我们课题组最新的研究发现，DDR2高表达于肿瘤血管内皮细胞，且调控内皮细胞的增殖和成管能力。体内实验揭示，肿瘤细胞在DDR2缺失小鼠中的生长受到显著抑制，且血管密度降低，血管形态和功能趋于正常化。基于这些研究基础，本项目旨在以sunitinib作为平行对照，探索由我国科研人员自主研发的靶向DDRs的小分子抑制剂在不同肿瘤模型中对肿瘤血管新生及肿瘤转移的影响，以期为此化合物应用于抗肿瘤领域提供充足的临床前实验证据。

临床应用的重要抗血管药物sunitinib虽能通过抑制多种PTK有效抑制肿瘤的生长和血管新生，但却加重肿瘤组织缺氧、促进肿瘤转移。本项目旨在全面分析由我国科研人员自主研发的DDRs小分子抑制剂对肿瘤生长、血管表型、氧供及转移能力的影响，为其成为新一代具有自主知识产权的抗肿瘤药物而提供充足的临床前实验证据。我们利用人MDA-MB-231乳腺癌和人黑素瘤A375原位瘤模型，发现DDRs小分子抑制剂D856不仅显著抑制肿瘤的生长及血管新生，还可促进残存的肿瘤血管趋于成熟化，且抑制血管渗漏，减缓肿瘤组织缺氧。此外，我们的研究揭示D856还可通过作用于间质中活化的成纤维化细胞抑制来肿瘤纤维化微环境的形成和进展。对D856的作用靶点进行全面分析发现，该化合物对肿瘤血管表型的影响可能与其抑制Tie2的酪氨酸激酶活性有关。我们的研究全面揭示了D856对肿瘤不同生物学行为的影响，发现其不仅抑制肿瘤的生长和血管新生过程，还能够通过抑制血管渗漏和减缓肿瘤组织缺氧来阻止肿瘤的转移。相关研究结果为研发新一代的高效低副作用的抗肿瘤药物提供了候选化合物。