胶原受体DDR2协同TGF-β通路促肺纤维化的分子机制研究

Transforming growth factor ( TGF)-β1 is the most potent pro-fibrotic cytokine. Blockade of both canocial and non-canocial TGF-β1 signaling can prevent the development of pulmonary fibrosis (PF). However, in view of the important roles of canocial TGF-β1 pathway in the maintenance of normal function, it is necessary to explore the mechanisms underlying the activation of non-canocial TGF-β1 signaling. The data from our lab demonstrated that collagen receptor DDR2 could promote the pathogenesis of PF partially through regulating the activation of non-canocial TGF-β1 cascade. Thus, the current project aims to investigate how DDR2 affects TGF-β1 pathway so as to develop or design therapeutic strategies for the treatment of PF with less side effect.

转化生长因子(transforming growth factor, TGF)-β1是已知最强的致纤维化细胞因子，阻断TGF-β1经典和非经典信号通路均可有效阻止肺纤维化病理进程。然而，鉴于TGF- β1经典信号通路在机体正常功能维持中的重要作用，有必要探讨TGF-β非经典通路活化的分子机制。我们课题组前期的研究表明，胶原受体DDR2促肺纤维化病理进程与其能够特异性地协同TGF-β非经典通路的活化相关，提示靶向DDR2有可能成为选择性抑制TGF-β非经典通路的关键分子靶点。本项目旨在深入研究这种协同作用的分子模式，从而为研发副作用更小的治疗策略用于肺纤维化的治疗提供理论依据。

研究背景：肺纤维化（pulmonary fibrosis, PF）是肺组织中形成疤痕，致使患者产生严重呼吸问题的一种呼吸系统疾病，因此也可简单理解为“肺部疤痕病”。患者在纤维化进程中形成瘢痕，过量的纤维结缔组织使肺血管壁变厚，从而导致血液中的氧供应减少，进而导致患者因呼吸困难死亡。目前为止，针对肺纤维化的治疗除了肺移植，并没有有效的办法。因此，抗纤维化药物的研发一直是世界范围内的热点和难点。我们所关注的分子 DDR2 可以作为纤维型胶原的细胞表面受体，在调控细胞分化、细胞外基质重塑、细胞迁移和细胞增殖中发挥作用。依据前期基础我们推断：DDR2 有可能成为选择性抑制 TGF-β 非 Smad 通路的关键分子靶点。本项目旨在深入研究这种协同作用的分子模式，从而为研发新的治疗策略用于肺纤维化疾病的治疗提供理论依据。.研究内容：项目研究主要从以下几个方面进行开展：①找到DDR2 协同 TGF-β 通路的关键序列。② 寻找 TGF-β1 刺激条件下 DDR2 的直接相互作用分子。③ 验证相关分子的表达及与肺纤维化病理进程的相关性：将筛选到的相互作用分子在体内外肺纤维化模型中进行验证，观察其在肺纤维化中的作用及作用机制。.重要结果及关键数据：① 通过对DDR2不同截断体进行验证，找出了DDR2 协同 TGF-β 通路的关键序列，为靠近胞内跨膜区的一段序列JM1。② 通过免疫沉淀和质谱法找到了TGF-β 刺激条件下与 DDR2发生相互作用的分子PHB2，并分析了PHB2在TGF-β 非经典通路活化中的作用。③ 体内外验证了PHB2参与肺纤维化进程的相关性及分子机制。.科学意义：本研究明确了PHB2通过与DDR2发生相互作用调节TGFβ下游信号通路来抑制肺纤维化的进展，并将AAV介导的基因治疗应用在肺纤维化领域，为临床上肺纤维化的治疗提供新靶点和新思路。