免疫炎症因子SNPs与他克莫司代谢相关蛋白调控基因在肝移植受者移植物慢性失功和肾毒性损伤的作用机制研究

课题从免疫抑制药物代谢基因学基因多态性角度探讨肝移植受者免疫抑制药物代谢蛋白基因多态性与免疫炎症因子基因多态性在肝移植受者移植物慢性损伤和慢性肾毒性损伤的作用。在前期工作基础上首次提出分析肝移植受者体内前致炎因子IL-18 -607A/C及IL-18 -137G/C位点的基因多态性在调控IL-2、IL-1β、IL-6、TNF-α等异常炎性分子表达中的作用；确定药物代谢蛋白基因多态性在肝移植后FK506药物代谢调节中与药物代谢表达的主要位点；分析IL-18在参与肝移植受者的慢性移植物损伤和肾脏毒性损伤中是否起主导作用；分析炎性细胞因子表达异常和免疫抑制药物代谢基因多态性的协同作用所致肝移植受者移植物慢性失功和药物毒性作用所致肾脏慢性炎性损伤的因果关系。期望将移植免疫耐受调控研究与免疫抑制药物基因多态性在药物代谢表达和器官毒性效应研究相结合，为肝移植受者个体化免疫耐受靶向治疗打下基础。

本课题从免疫抑制药物代谢基因学的基因多态性角度探讨免疫抑制药物代谢蛋白的基因多态性与免疫炎症因子基因多态性在参与肝移植受者移植物慢性损伤和药物慢性肾毒性损伤中的作用。课题研究中我们从药物代谢基因、炎性因子基因多态性与炎性蛋白表达，细胞免疫平衡与免疫信号调控机制等方面探讨了钙调磷酶抑制剂（CNI）治疗的肝移植受者移植物损伤和肾损伤的作用机制。本课题研究过程中得到的重要研究结果与初步结论包括以下5个方面：IL-18启动子区域G–137C多态性是肝移植后早期肾小球损伤的危险因素；IL-28B rs8099917等位基因G是肝移植受者肝功能恢复不佳的危险因素；Tacrolimus使肝移植受者CD8+CD28-抑制性T淋巴细胞高表达和CD8+CD28+效应性T细胞低表达，是其诱导移植免疫耐受的重要免疫效应机制；高表达的Th17细胞和IL-17有助于肝移植受者在使用免疫抑制剂状态下维持机体的抗HBV感染；药物代谢酶CYP3A5基因多态性可预示CNI治疗肝移植受者的早期肾损伤，CYP3A5*3等位基因与移植受者早期肾小球损伤密切相关。基于本课题研究结果，我们将进一步关注移植免疫耐受调控机制与免疫抑制药物基因多态性在药物代谢表达和器官毒性效应的研究，为移植受者个体化免疫治疗临床应用打下基础。