儿童急性髓细胞白血病中DUSP16异常甲基化导致组蛋白H3磷酸化失控的致病作用及机制研究

Pediatric acute myeloid leukemia (AML) is one of the most malignant tumors in children. Inactivation of the AML related tumor suppressor genes with promoter hypermethylation is critical for the progress of pediatric AML.We firstly use large sample screening to find that Dual specificity protein phosphatase16 (DUSP16) gene is a new candidate abnormal methylated gene in pediatric AML. Abnormal methylation of DUSP16 is closely related with the prognosis of pediatric AML . Overexpression of DUSP16 gene can promote the apoptosis and G1 cell cycle arrest in AML cells. DUSP16 has the new function of histone H3 dephosphorylation. On the basis of previous research, we are going to confirm whether DUSP16 is tumor suppressor gene related to AML ,focus on studying histone H3 dephosphorylation of DUSP16, reveal the molecular mechanism of abnormal histone H3 phosphorylation regulated by DUSP16 hypermethylation in pediatric AML, clarify the clinical significance of DUSP16 gene methylation and histone H3 phosphorylation in pediatric AML . DUSP16 gene is an important tumor suppressor gene with promoter hypermethylation in pediatric AML, this project will provide new theoretical basis and potential therapeutic targets for the prevention and treatment of pediatric AML.

急性髓细胞白血病（AML）是儿童死亡率很高的恶性肿瘤，启动子异常甲基化导致肿瘤抑制基因失活是推动AML发生、发展的关键因素之一。双特异性蛋白磷酸酶16(DUSP16)是我们使用大样本筛选发现儿童AML中异常甲基化的重要基因。进一步研究发现DUSP16的异常甲基化与儿童AML病人预后密切相关；过表达DUSP16明显促进AML细胞的凋亡和细胞G1期阻滞；DUSP16具有对组蛋白H3去磷酸化修饰的新作用。以此为切入点，本项目拟进一步明确DUSP16是否为AML相关肿瘤抑制基因，系统研究DUSP16对组蛋白H3的去磷酸化作用，揭示DUSP16异常甲基化导致组蛋白H3磷酸化失控的致病作用和分子机制。在儿童AML临床样品中进一步解析DUSP16甲基化与组蛋白H3磷酸化的相关性及临床意义。本项目将揭示新肿瘤抑制基因DUSP16在儿童AML中的功能机制，为儿童AML的防治提供新的理论依据和潜在的干预靶标。

急性白血病（Acute leukemia AL）是小儿时期最常见的恶性肿瘤，14岁以下儿童的发病率为4/10万左右，约占该时期所有肿瘤的25％-35％。急性白血病严重威胁儿童健康，是导致儿童死亡的主要疾病之一，被认为是14岁以下儿童癌症中的“头号杀手”。DUSP16是使用大样本筛选发现儿童AML中异常甲基化的重要基因，而且DUSP16的异常甲基化与儿童AML病人预后密切相关。明确DUSP16是AML相关肿瘤抑制基因，明确DUSP16通过组蛋白H3去磷酸化修饰发挥AML肿瘤抑制基因的机制。同时进一步阐明基因甲基化对DUSP16的转录调控作用，明确DUSP16基因甲基化的临床意义。揭示DUSP16基因在儿童AML中的功能机制，为儿童AML的防治提供新的理论依据和潜在的干预靶标。相关成果获教育部科技进步一等奖1项，苏州市科技进步三等奖1项。 “儿童血液肿瘤临床转化的基础与临床研究”，教育部科学技术进步一等奖，2017年。苏州市科技进步奖，三等奖，2016年。江苏省肿瘤医学科学技术奖，三等奖，2015年。在本领域著名期刊上发表通讯作者 SCI 文章 5篇，其他SCI文章10余篇。