Rheb在急性髓细胞白血病中作用研究

Acute myeloid leukemia (AML) is a highly malignant hematopoietic neoplasm, characterized by poor prognosis. In AML, the oncogenic deregulation markedly contributes to the malignant phenotype. mTOR is a member of PI3K-related kinase family which play a key role in the regulation of metabolism, protein synthesis, energy balance, proliferation and survival of the cell. mTOR pathway is found to be constitutively activated in AML. The small GTPase Rheb is a crucial upstream regulator of mTOR signaling. When Rheb is activated, GTP-bound form of Rheb interacts with mTOR to increase its activity. Rheb expressions were elevated in some cancers and a constitutively active Rheb has oncogenic potential via activating mTOR pathway. Our preliminary study demonstrated that Rheb was overexpressed in AML patients. Furthermore, overexpressing Rheb in leukemic cell line HL60 and K562 promote cell growth. To further dissect the underlying role(s) and signaling network of Rheb in AML, we propose to explore the roles of Rheb in AML initiation and progression in conditional Rheb knockout mice in combination with leukemia cell lines that over express Rheb.

白血病的死亡率在我国恶性肿瘤居第七位，而急性髓细胞白血病（AML）占白血病类型的57.6%,预后较差。mTOR信号通路是调控细胞生长，凋亡等生命活动的枢纽，其过度激活可以促进肿瘤细胞增殖，抑制细胞凋亡。研究发现mTOR信号通路在AML中异常活化,阻断 mTOR通路的活性，可有效地抑制AML发展。Rheb 是mTOR上游激活分子，它通过直接作用于mTOR，激活mTOR信号通路,活化下游分子。在多种肿瘤中，Rheb通过激活mTOR通路参与肿瘤的进程,但是Rheb在AML中的作用尚未见报道。课题组前期研究发现，Rheb在AML患者肿瘤细胞中表达升高，过表达Rheb，可促进细胞生长。本研究以人髓细胞白血病细胞株以及Rheb条件敲除小鼠和AML小鼠模型（MLL-AF9）为研究对象，通过体内外实验,研究Rheb在AML发生发展中的作用机制，从而为AML治疗提供潜在的新的治疗靶点。

白血病的死亡率在我国恶性肿瘤居第七位，而急性髓细胞白血病（AML）占所有白血病类型的57.6%,预后较差。mTOR信号通路是调控细胞生长，凋亡等生命活动的枢纽，其过度激活可以促进肿瘤细胞增殖，抑制细胞凋亡。已有研究发现mTORC1信号通路在AML中异常活化,而通过抑制 mTOR通路的活性，可有效地抑制AML发展。Rheb 是mTOR上游激活分子，它通过直接作用于mTOR，将mTOR从PRAS40的抑制作用中释放出来，从而表现出丝氨酸/苏氨酸激酶活性，活化下游分子。在多种肿瘤中，Rheb通过激活mTOR通路参与肿瘤的进程,但是Rheb在AML中的作用尚未见报道。我们发现Rheb在急性髓细胞白血病患者白血病细胞中表达升高，Rheb表达升高预示患者的不良预后。我们利用Rheb敲除的MLL-AF9 AML小鼠进一步研究了Rheb在AML中的作用，研究表明Rheb敲除能够明显延长MLL-AF9白血病小鼠生存时间。Rheb敲除，白血病干细胞数目减少，更多的白血病细胞周期阻滞，处于静息状态。同时，Rheb敲除可以有效促进白血病细胞凋亡，使白血病细胞数目减少。Rheb敲除抑制了mTORC1活性，延长AML小鼠生存时间。我们在Rheb敲除基础上，给与AML小鼠雷帕霉素（mTORC1抑制剂）治疗，发现雷帕霉素可以进一步加速AML细胞凋亡。而给与Rheb敲除的AML小鼠3BDO（mTORC1抑制剂），部分恢复了mTORC1抑制剂活性，抑制AML细胞凋亡。结论︰ 我们的数据表明 Rheb1通过激活mTORC1 信号转导通路促进急性髓细胞白血病进展，针对 Rheb 和 mTOR的联合用药物可以有效治疗急性髓细胞白血病。