靶向抑制PAK4-KIF20A-GATA4分子轴重启AML细胞衰老的作用和机制研究

It is one of the most important strategies to study the anti-tumor effect of tumor cells by restarting the cell senescence of tumor cells which inhibiting the growth of tumor cells in the body, and activating the immune system to eliminate the aging cells. Our previous research found that PF-3758309 can promote AML cell senescence and this new small molecule inhibitors have strong anti-tumor capacity, and PF-3758309 target gene PAK4 play an important role in the regulation of escaping senescence of AML cells, high expression of PAK4 was related with poor prognosis of pediatric AML patients, further study found that KIF20A-GATA4 may be a key downstream molecular of PAK4 in escaping AML cell senescence, PAK4-KIF20A-GATA4 is likely to be a key molecule axis escaping cell senescence of AML tumor cells, these finding never been reported. This project intends to further clarify the regulation between PAK4-KIF20A-GATA4 molecular axis, to reveal regulatory mechanisms, molecular function and anti tumor of PAK4-KIF20A-GATA4 molecular axis in senescence of AML cells , to explore the clinical significance of the molecular axis, and provide a new theoretical basis and potential therapeutic targets for the prevention and treatment of AML.

重新启动肿瘤细胞衰老不仅抑制肿瘤细胞在体内的发展，而且激活免疫系统清除衰老细胞的强大功能，是抗肿瘤研究的重要新策略之一。前期研究发现：PF-3758309是可以促进AML细胞衰老并具有强大抗肿瘤能力的新型小分子抑制剂；PF-3758309靶基因PAK4在促进AML逃逸细胞衰老中发挥重要作用；PAK4高表达AML患儿预后明显较差； KIF20A-GATA4 可能是PAK4促进AML逃逸细胞衰老的关键下游分子；PAK4-KIF20A-GATA4 很可能是促进AML逃逸细胞衰老的关键分子轴，以上科学发现尚未见任何文献报道。本项目拟进一步明确PAK4-KIF20A-GATA4分子轴的调控关系，揭示其调控机制，明确PAK4-KIF20A-GATA4 分子轴促进AML逃逸肿瘤细胞衰老的功能及其价值，探索该分子轴的临床意义，为AML的防治提供新的理论依据和潜在的干预靶标。

急性髓细胞白血病(AML)严重危害人民的生命健康。AML占成人急性白血病总发病率的80%～90%，患者总的长期无病生存率仅为25%～30%。儿童AML发病率虽然仅占儿童急性白血病的15%～20%，但AML的死亡率占儿童急性白血病的70%-80%。AML的整体疗效仍然有待提高，AML的防治工作仍然面临极大的挑战，因此寻找和研究AML防治新策略具有重要的现实意义。重新启动肿瘤细胞衰老不仅抑制肿瘤细胞在体内的发展，而且激活免疫系统清除衰老细胞的强大功能，是抗肿瘤研究的重要新策略之一。我们研究发现：PF-3758309是可以促进AML细胞衰老并具有强大抗肿瘤能力的新型小分子抑制剂；明确了PF-3758309靶基因PAK4在促进AML逃逸细胞衰老中发挥重要作用；发现PAK4高表达AML患儿预后明显较差； KIF20A-GATA4 是PAK4促进AML逃逸细胞衰老的关键下游分子；PAK4-KIF20A-GATA4 很可能是促进AML逃逸细胞衰老的关键分子轴，为AML的防治提供新的理论依据和潜在的干预靶标。相关成果获江苏省科技进步二等奖1项，江苏省医学引进新技术奖二等奖1项。在本领域期刊上发表SCI 文章 7篇，核心期刊论文2篇，申请获得发明专利1项，培养 “333高层次人才培养工程” 第二层次人才 1名，苏州市姑苏卫生青年拔尖人才1名，“姑苏卫生人才计划”C类特聘人才2名和培养研究生 4名。