膜异位F1F0 ATP酶β亚基- - 儿童白血病新功能靶标研究

抗体靶向治疗在血液肿瘤中取得了显著的疗效，但目前仍然缺乏高效、价格适中、具有自主知识产权的抗体靶向药物。组成性表达于线粒体的F1F0 ATP酶β亚基在多种肿瘤细胞中都可以异位至细胞质膜表面，具有明显的肿瘤特异性。前期研究我们发现，白血病细胞系及儿童原代白血病细胞中均存在该亚基的明显膜异位；膜异位的ATP酶β亚基可以提高肿瘤细胞的抗凋亡能力，提示膜异位的ATP酶β亚基可以成为儿童白血病靶向治疗的功能靶标。本研究拟：分析ATP酶β亚基膜异位在儿童白血病中的肿瘤特异性及与儿童白血病各亚型的临床相关性；通过体内外实验阐明膜异位ATP酶β亚基对肿瘤细胞抗凋亡的作用及其机理；初步评价针对膜异位ATP酶β亚基的靶向治疗的可行性。本项目的实施有助于阐明儿童白血病靶向治疗的新功能靶标，并通过功能性抗体药物探索儿童白血病的干预治疗新手段，为儿童白血病的靶向治疗提供新的线索。

抗体靶向治疗在血液肿瘤中取得了显著的疗效，但目前仍然缺乏高效、价格适中、具有自主知识产权的抗体靶向药物。组成性表达于线粒体的F1F0 ATP酶β亚基在多种肿瘤细胞中都可以异位至细胞质膜表面，具有明显的肿瘤特异性。通过本项目的实施我们研制了具有自主知识产权的针对靶点ATP酶β亚基的抗体，并获得了人鼠单抗嵌合抗体，明确证明这种先导单抗药物在治疗儿童白血病中的应用潜力。研究结果显示ATP酶β亚基在儿童白血病中有特异高表达，抗ATP酶β亚基的抗体可以明显抑制白血病细胞的增殖，HL-60和MV4-11细胞的增殖抑制率均达到约50%，且具有明显的剂量依赖性；抗ATP酶β亚基的抗体可以诱导白血病细胞发生凋亡；并且我们的研究证明抗体的抑制作用主要通过抑制细胞ATP的合成。主要的研究成果以封面文章形式发表于J Exp Clin Cancer Res 杂志。通过本课题的实施明确了F1F0 ATP酶β亚基的膜异位与儿童白血病的临床关系，该蛋白膜异位与各白血病亚型的关系; 利用靶向F1F0 ATP酶β亚基的功能性抗体，通过体内外实验分析证明该抗体干预儿童白血病的有效性和安全性; 明确了该膜异位蛋白在肿瘤细胞增殖、凋亡、耐药中的功能及其机制; 证明膜异位F1F0 ATP酶β亚基是儿童白血病靶向治疗的新功能靶标。此外本项目共发表相关SCI文章9篇，申请获得省市级奖励3项，在此课题工作的基础上申请获得国家重大新药创制项目1项(No. 2012ZX09103301-040)，课题的主要技术指标均顺利完成。