肝脏X受体对骨髓来源抑制性细胞的调控及其在自身免疫性肝炎中的作用

Autoimmune hepatitis(AIH) is an inflammatory liver disease characterized by abnormal autoimmune reactions, its pathogenesis has not been fully elucidated. As the key nuclear receptor in the liver, liver x receptor(LXR) plays a major role in the regulation of immune response for a variety of immune cells, including macrophages and dendritic cells(DCs). Myeloid-derived suppressor cells(MDSCs) are a heterogeneous group of myeloid cells that play a major role in the regulation of immune responses in many pathological conditions. MDSCs consist of two main subsets: monocytic cells and granulocytic cell. Monocytic MDSCs are able to develop into macrophages and DCs. Macrophages and DCs have proinflammatory properties and immune tolerance/regulatory subtypes. We speculate that LXR may be one of the key factor in MDSCs chemotaxis, aggregation, differentiation and function of immune regulation. Firstly, this study explores the role of intrahepatic MDSCs in the development process of immune-mediated liver injury and investigates the effect of LXR on the biological behavior of MDSCs and molecular mechanism. Secondly, we propose innovatively that monocytic MDSCs may be an important source of macrophages (M2 type) and the regulatory DCs, and LXR is a key nuclear receptor that determine the immunological properties of macrophages and DCs. This study aims to offer a promising therapeutic strategy for the treatment of AIH.

自身免疫性肝炎(AIH) 是由异常自身免疫反应介导的肝脏炎症性病变，发病机制尚未完全阐明。作为肝脏内最关键的核受体，肝脏X受体（LXR）对多种免疫细胞（包括巨噬细胞和DCs）具有重要的免疫调控作用。骨髓来源抑制性细胞（MDSCs）是一类新近鉴定的免疫调节细胞，可分为中性粒细胞型和单核细胞型两类。单核细胞型MDSCs可分化为巨噬细胞和树突状细胞（DCs）。巨噬细胞和DCs均具有促炎性和免疫耐受/调节性亚型。我们推测LXR是MDSCs向肝脏趋化、聚集、分化和发挥免疫调控功能的关键因素之一。本研究首先探索肝内MDSCs在免疫介导的肝损伤发生发展过程中的作用，探讨LXR对MDSCs生物学行为的影响及其分子机制。其次，创新性提出单核细胞型MDSCs可能是调节性巨噬细胞（M2型）和调节性DCs的重要来源，而LXR是决定巨噬细胞和DCs免疫特性的关键核受体。本研究旨在为AIH治疗提供一种有希望的治疗策略

自身免疫性肝炎(AIH) 是由异常自身免疫反应介导的肝脏炎症性病变，发病机制尚未完全阐明。骨髓来源抑制性细胞（MDSCs）是一类新近鉴定的免疫调节细胞，可分为中性粒细胞型和单核细胞型两类。单核细胞型MDSCs 可分化为巨噬细胞和树突状细胞（DCs）。巨噬细胞和DCs 均具有促炎性和免疫耐受/调节性亚型。本研究旨在探索肝内MDSCs 在免疫介导的肝损伤发生发展过程中的作用，探讨MDSCs 的生物学行为其分子机制，将来可以为AIH治疗提供一种有希望的临床治疗策略。. 我们的主要研究内容包括三大部分：①我们通过刀豆蛋白A及alpha-Galcer使用，成功建立免疫介导肝损伤模型，同时检测模型小鼠中肝内MDSCs表达情况。②我们通过中和性的抗体阻断免疫介导肝损伤模型中MDSCs细胞功能，或者过继性回输MDSCs，随后明确MDSCs细胞对免疫介导肝损伤的作用。③体外研究CCN1，FXR激动剂以及IL-34扩增MDSCs的机制，并进一步分析扩增MDSCs细胞对T细胞功能的抑制作用。. 我们的研究发现MDSCs细胞能够抑制免疫介导肝损伤，而CCN1/IL-34/FXR等因子能够促进MDSCs细胞的增殖，这为将来为免疫介导肝损伤寻找免疫治疗的靶点提供了可靠的依据，具有广泛的应用前景。